Xanthoom

Bent u zeker van de diagnose?

Waarop moet u letten in de anamnese

Xanthomen zijn macules, papels, knobbels of plaques die zich onderscheiden door een gele kleur als gevolg van de lipiden die zich bevinden in de schuimcellen die het histologische kenmerk zijn van deze laesies. Er zijn twee soorten xanthomateuze laesies: xanthomen als zodanig, die hier en in de volgende subsecties worden besproken; en xanthogranulomen die in een andere sectie in detail worden besproken.

De meeste xanthomen zijn geassocieerd met stoornissen in het metabolisme, de inhoud of de structuur van lipoproteïnen. Ze kunnen worden ingedeeld in morfologische groepen, elk met onderscheidende klinische associaties: eruptieve, tendonale, tubereuze, vlakke, en xanthelasma.

• Zoals de naam al aangeeft ontwikkelen eruptieve xanthomen zich snel in gewassen of buien. Deze roodgele dermale papels kunnen in hun acute stadium behoorlijk ontstekingsgevoelig zijn en pruritus en gevoeligheid veroorzaken (Figuur 1, Figuur 2, Figuur 3).

• Snelgroeiend en soms subtiel van uiterlijk vroeg in hun beloop, presenteren peesxanthomen zich als stevige tot harde subcutane knobbels met normale bovenliggende huid, met als voorkeur de achillespezen en strekpezen van de vingers (Figuur 4).

• Tuberale xanthomen zijn papels of knobbels die typisch voorkomen op de ellebogen, knieën en billen, en minder vaak op andere gebieden (figuur 5, figuur 6).

• Plane of planaire xanthomen zijn laesies met een relatief vlakke morfologie en kunnen dus vroeg als macules verschijnen. Het omvat verschillende goed gedefinieerde subsets, waarvan sommige pathognomonisch zijn voor specifieke ziekten: intertriginous xanthomas, palmar crease xanthomas, planar xanthomas of cholestasis, diffuse plane xanthoma, en xanthelasma (hieronder apart behandeld)

• Xanthelasma, ook wel xanthelasma palpebrarum genoemd, verschijnen als gele tot grijze macules of plaques op de oogleden en periorbitale huid. Ze zijn de meest voorkomende en minst specifieke van de xanthomen (figuur 7).

Figuur 1.

Figuur 2.

Figuur 3.

Figuur 4.

Figuur 5.

Figuur 6.

Figuur 7.

Alleen ter contrast vermeld, xanthogranulomen zijn geassocieerd met stoornissen van de histiocytaire proliferatie (geen lipoproteïne-afwijkingen). Meer informatie hierover is te vinden in andere speciale secties.

Karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Elk type xanthoom heeft een kenmerkende morfologie die kan helpen bij de diagnose door klinisch onderzoek. Ze worden allemaal gekenmerkt door een gele component die wordt veroorzaakt door lipiden in de schuimcellen. Eruptieve xanthomen verschijnen als rood-gele dermale papels, 1 tot 4 mm groot met een voorkeur voor de extensor oppervlakken van de handen, armen, knieën, en billen. Tendon xanthomen manifesteren zich als stevige tot harde subcutane knobbels met normale bovenliggende huid. Zij worden typisch aangetroffen boven de Achillespees en de strekpezen van de hand.

Tuberous xanthomas zijn onderhuidse knobbels op de strekvlakken van de ellebogen, knieën, knokkels, en billen. Vlakke xanthomen verschijnen als goed omcirkelde (behalve in het geval van diffuus vlak xanthoom), niet-inflammatoire, dermale macules of plaque. Xanthelasma zijn gele tot grijze macules of plaques die voorkomen op de oogleden en de periorbitale huid.

Verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek

Histopathologie

Het kenmerkende histopathologische kenmerk van alle xanthomen is de aanwezigheid van schuimcellen in de dermis. Deze cellen zijn macrofagen die lipiden hebben gefagocyteerd. Deze cellen kleuren positief voor lipide met speciale kleurstoffen (Oil-red-O).

Sommige subtypes kunnen histologische kenmerken hebben die kunnen helpen de klinische diagnose te bevestigen. Zo kunnen eruptieve xanthomen, vooral in hun acute en inflammatoire fase, een inflammatoir celinfiltraat hebben dat bestaat uit lymfocyten, histiocyten (met de bijbehorende aanwezigheid van reuscellen), en neutrofielen.

Tendon xanthomen (en sommige tubereuze xanthomen) kunnen cholesterolkloofjes hebben die positief kleuren met speciale kleurstoffen (Schultz-kleuring) en dubbel refractiel zijn.

Serologisch onderzoek

Patiënten met een xanthoom moeten een nuchter lipiden- (of lipoproteïne-) profiel laten maken, vooral omdat veel van deze xanthoomen diagnostisch zijn voor specifieke lipoproteïne-afwijkingen:

Eruptieve xanthoomen komen voor in de setting van chylomicronemie (bijv. lipoproteïnelipase-deficiëntie), waarbij patiënten sterk verhoogde chylomicronen (en dus triglyceriden) hebben.

Tendon xanthomen komen voor in de setting van verhoogde lage-densiteit lipoproteïnen of cholesterol (bijv, familiaire heterozygote hypercholesterolemie en minder vaak bij cholestanolemie of sitosterolemie). Intertrigineuze xanthomen zijn pathognomonisch voor familiaire homozygote hypercholesterolemie.

Palmarca xanthomen (vooral gelijktijdig met tuberculeuze xanthomen van de elleboog) zijn pathognomonisch voor restverwijderingsziekte of dysbetalipoproteïnemie. Bij patiënten met diffuus, normolipemisch planair xanthoom moet een evaluatie voor onderliggende plasmacel dyscrasie, multipel myeloom, of lymfoom een compleet bloedbeeld met differentieel, serum eiwit elektroforese, en urine eiwit elektroforese omvatten.

Bevestiging van de diagnose

Elk subtype xanthoom, met zijn unieke morfologie heeft zijn eigen set van klinische mimics. Hieronder volgen enkele veel voorkomende items in de differentiële diagnose van xanthomateuze laesies:

• Eruptieve xanthomen, vooral tijdens de acute ontstekingsfase, kunnen acne, molluscum en medicijnreacties imiteren.

• Tendon- en tubereuze xanthomen kunnen worden verward met cysten, lipomen en andere goedaardige neoplasma’s.

• Plane xanthomen kunnen worden verward met amylodiosis, sarcoïdose, en pseudoxanthoma elasticum.

• Xanthelasma moet worden onderscheiden van adnexale tumoren en necrobiotisch xanthogranuloom.

Wie loopt risico op het ontwikkelen van deze aandoening?

Diegenen met onderliggende stoornissen van het lipoproteïnemetabolisme, primair of secundair.

Eruptieve xanthomen zijn pathognomonisch voor chylomicronemie, die primair of secundair kan zijn. Primaire aandoeningen zijn onder meer lipoproteïnelipasedeficiëntie en familiaire hyperlipoproteïnemie type V. Secundaire factoren zijn onder meer diabetes mellitus, nefrotisch syndroom, hypothyreoïdie en glycogeenopslagziekte type I. Geneesmiddelen en inname kunnen chylomicronemie induceren, zoals alcohol, retinoïden, oestrogenen, antipsychotica en proteaseremmers.

Tendon xanthomen zijn geassocieerd met: familiaire heterozygote en homozygote hypercholesterolemie (FH). De heterozygote vorm komt verreweg het meest voor, bij ongeveer 1 op de 500 personen. De incidentie van de homozygote vorm van FH is 1 individu op 1 miljoen.

Tuberous xanthoma wordt vaak geassocieerd met remnant removal disease of dysbetalipoproteinemia. Vaak wordt het klinische syndroom van dysbetalipoproteïnemie ontmaskerd in aanwezigheid van een aanvullende afwijking die wordt gekenmerkt door overproductie van VLDL, zoals diabetes mellitus, obesitas of hypothyreoïdie.

Planeuze of planaire xanthomen omvatten verschillende subcategorieën van laesies, die elk geassocieerd zijn met unieke aandoeningen. Intertrigineuze xanthomen zijn pathognomonisch voor homozygote familiaire hypercholesterolemie. Palmar crease xanthomas worden geassocieerd met dysbetalipoproteinemia. De planaire xanthomen van cholestase worden geassocieerd met hetzij primaire hetzij secundaire obstructies van het biliaire systeem. Diffuse planaire xanthomen worden geassocieerd met paraproteïnemieën, waaronder myeloom, en leukemie en lymfoom.

Xanthelasma kan zowel geassocieerd zijn met een normaal lipidemetabolisme als met een verstoord lipoproteïnemetabolisme (waaronder homozygoot en heterozygoot FH en dysbetalipoproteïnemie).

Wat is de oorzaak van de ziekte?

Etiologie

Pathofysiologie

Xanthomen zijn een cutane uiting van een abnormaal lipoproteïnemetabolisme, -gehalte of -structuur, wat leidt tot accumulatie van lipoproteïnen in plasma en/of afzetting van lipoproteïnen of hun componenten in weefsels. In de lederhuid, onderhuids weefsel en pezen is het eindresultaat transformatie van macrofagen in lipide-geladen schuimcellen en de vorming van xanthomateuze laesies.

De sleutel tot het begrijpen van de verschillen tussen de diverse xanthomateuze laesies is het begrijpen van het lipoproteïnemetabolisme. De belangrijkste functie van lipoproteïnedeeltjes is het transport van lipiden binnen plasma. Triglyceriden en cholesterolen worden vervoerd in de hydrofobe kern van het deeltje, terwijl het hydrofiele oppervlak bestaat uit fosfolipiden en apolipoproteïnen.

De exogene route van het lipoproteïnemetabolisme begint met triglyceriden uit de voeding die als vrije vetzuren en monoglyceriden naar de enterocyten worden getransporteerd. In de enterocyt worden deze bestanddelen omgevormd tot triglyceriden, die vervolgens worden gecombineerd met onveresterd cholesterol, fosfolipiden en apolipoproteïnen om chylomicronen te vormen.

Apolipoproteïnen fungeren als cofactoren en receptoren voor metabole functies en het transport van chylomicronen. Het belangrijkste apolipoproteïne dat in het chylomicron aanwezig is, is B48. De apolipoproteïnen C en E fungeren echter respectievelijk als cofactoren en trafiekmoleculen. De endogene route begint in de lever en omvat de uitvoer van hetzij nieuw gesynthetiseerde, hetzij gerecycleerde triglyceriden en cholesteroldeeltjes. In de lever worden VLDL-moleculen (Very Low Density Lipoprotein) geproduceerd. Dit zijn triglyceriderijke deeltjes die relatief meer cholesterol bevatten dan het chylomicron. De VLDL-molecule bevat de apoliproteïne-100-molecule als voornaamste apolipoproteïne. Net als chylomicronen verplaatst VLDL zich, zodra het de lever verlaat, door de perifere circulatie waar lipoproteïnelipase inwerkt op de triglyceride-elementen. Wanneer triglyceriden uit VLDL worden verwijderd, worden restdeeltjes gevormd, VLDL-restanten genaamd, die door de circulatie blijven reizen.

VLDL-restanten worden uit de circulatie verwijderd door interactie van apolipoproteïne-E en apolipoproteïne-100 met receptoren op hepatocyten. Na herkenning van de apolipoproteïnen door receptoren op hepatocyten worden VLDL-restanten geïnternaliseerd. Veel VLDL-moleculen worden binnen de hepatocyten afgebroken tot de samenstellende lipiden; een deel van deze deeltjes gaat echter een wisselwerking aan met leverlipase, dat de resterende triglyceriden verwijdert en VLDL omzet in LDL.

LDL-deeltjes transporteren het grootste deel van het cholesterol dat aanwezig is in het nuchtere serum. Zij worden geassocieerd met apolipoproteïne-100 dat op zijn beurt wordt herkend door LDL-receptoren. Drie vierde van LDL wordt uit de circulatie verwijderd door LDL-receptoren op hepatocyten. De resterende fractie wordt verwijderd door perifere weefsels via niet-receptor gemedieerde routes.

Identificatie van deze patiënten en systemische behandeling gericht op het normaliseren van plasma lipide niveaus is belangrijk, omdat afzetting van deze lipiden in weefsels, atherosclerotische ziekte bevordert.

Behandelingsmogelijkheden

Systemische geneesmiddelen om de plasmalipiden te verlagen

– Fibrinezuren

– Niacine

– HMG CoA-reductaseremmers (Statines)

– Galzuursequestranten

– Ezetemibe

Chirurgisch Behandelingen van xanthomateuze laesies

– Chirurgische excisie

– Cryotherapie

Optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

De behandeling van xanthomen is gericht op het corrigeren van de onderliggende lipideafwijking. De unieke nuances van de behandeling worden in de respectieve hoofdstukken in meer detail besproken. Een verscheidenheid aan modaliteiten kan nodig zijn, waaronder dieetaanpassing, systemische medicatie, en chirurgische behandeling van grotere xanthomateuze laesies.

Behandeling van de patiënt

De behandeling van een patiënt met een xanthomateuze laesie is uniek voor elk subtype en kan in elke subsectie worden bekeken. Toch zijn er enkele belangrijke, brede thema’s die het waard zijn te worden benadrukt.

De identificatie van de lipideafwijking is misschien wel de belangrijkste bijdrage aan de zorg voor deze patiënten. Eenmaal geïdentificeerd kunnen de juiste systemische medicamenten en/of fysische modaliteiten of chirurgische technieken worden gebruikt. Na correctie van de lipide afwijking zullen veel van de cutane laesies verdwijnen. Belangrijk is dat veel van deze aandoeningen een verhoogd risico op atherosclerotische aandoeningen met zich meebrengen en dat dit risico door behandeling kan worden verminderd.

Ongewone klinische scenario’s waarmee bij de behandeling van patiënten rekening moet worden gehouden

Elk type xanthomateuze laesie kan in een uniek klinisch scenario worden aangetroffen:

Eruptieve xanthomen zijn gemeld bij patiënten met type IV hypertriglyceridemie, hypothyreoïdie, nefrotisch syndroom, en type I glycogeenopslagziekte (ziekte van von Gierke).

Tendon xanthomen zijn gemeld bij aandoeningen die verhoging van cholestanol (plantensterolen) overproductie van apo-B, familiaire dysbetalipoproteïnemie, dysglobulinemieën, en levercholestase induceren. Er zijn ook xanthomen gerapporteerd bij personen met normale lipiden.

Xanthelasma is gerapporteerd bij patiënten zonder openlijke verhoging van het lipidengehalte, maar die heterozygoot zijn voor het abnormale apolipoproteïne-E2-allel. Deze patiënten hebben geen biochemische of klinische kenmerken van het klinische syndroom van familiaire dysbetalipoproteïnemie, dat zich bij sommige personen homozygoot voor apolipoproteïne-E2 manifesteert. Het is onduidelijk of deze patiënten een verhoogd risico op atherosclerose lopen.

Wat is het bewijs?

Cruz, PD, East, C, Bergstresser, PR. “Dermal, subcutaneous, and tendon xanthomas: diagnostic markers for specific lipoprotein disorders. J Am Acad Dermatol. vol. 19. 1988. pp. 95-111. (Een overzicht van de dermatologische manifestaties van de verschillende typen xanthomen wordt gepresenteerd.)

Elder, DE. “Lever’s Histopathology of the Skin”. 2005. (De meest opvallende histologische kenmerken van xanthomen worden besproken.)

Kasper, DL, Harrison, TR. “Disorders of lipoprotein metabolism, in Harrison’s Principles of internal medicine”. 2005. (Een overzicht van het lipoproteïnemetabolisme en de behandeling van hyperlipidemie.)

Gómez, JA, Gónzalez, MJ, de Moragas, JM, Serrat, J, Gónzalez-Sastre, F, Pérez, M. “Apolipoproteïne E fenotypes, lipoproteïne composition, and xanthelasmas”. Arch Dermatol. vol. 125. 1989. pp. 1281-2. Hoewel bijna de helft van de patiënten met xanthelasma normolipemisch is, zijn sommige patiënten heterozygoot drager van het abnormale, apolipoprotien-E2-allel. Het is onduidelijk of deze patiënten een verhoogd risico lopen op atherosclerose.

Bergman, R. “The pathogenesis and clinical significance of xanthelasma palpebrarum”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 236-42. In deze studie van patiënten met xanthelasma bleek bijna de helft van de patiënten hyperlipidemisch te zijn. Dit illustreert de noodzaak om patiënten met xanthelasma te screenen, vooral jonge patiënten.

Goodman, LS. “Goodman and Gilman’s pharmacological basis of therapeutics”. 2011. Een overzicht van de verschillende behandelingsmogelijkheden voor hyperlipidemie.