Wat zijn cycline-afhankelijke kinases?

Door Hannah Simmons, M.Sc.Reviewed by Chloe Barnett, BSc

Cyclin-afhankelijke kinases zijn een type serine/threonine kinase die worden geactiveerd door cyclines om de voortgang van de celcyclus aan te sturen.

De celcyclus bestaat uit 4 stadia, die strak worden gecontroleerd om een nauwkeurige replicatie van DNA en de vorming van dochtercellen te verzekeren. Elk van deze stadia gaat gepaard met een toename van een specifiek type cycline.

Cycline-afhankelijk kinase 6 (CDK6) gebonden aan de remmer ribociclib (detailopname). Enzym betrokken bij de regulering van de celcyclus en doelwit van verschillende antitumorale geneesmiddelen. 3D rendering. Image Credit: Molekuul_be /

De cyclines oscilleren, nemen toe en af in verschillende stadia, binden zich aan CDK’s en stuwen de celcyclus voort. De verschillen in elk stadium zijn het gevolg van een evenwicht tussen de genexpressie van elk cycline en het ubiquitine-proteasoom systeem dat ze afbreekt.

Cycline afhankelijke kinases zijn op constante niveaus aanwezig gedurende de gehele celcyclus, maar zijn alleen actief in de aanwezigheid van cyclines. Eenmaal gebonden aan een cycline fosforyleren zij vele doeleiwitten op serine- of threonine-aminozuurresiduen. Deze fosfaatgroep remt of activeert het doeleiwit, waardoor de celcyclus wordt voortgestuwd.

Er zijn 12 verschillende CDK-genen, maar slechts 5 worden gebruikt om de celcyclus te regelen. Dit zijn CDK-1, CDK-2, CDK-3, CDK-4 en CDK-6. Elk van deze genen staat in wisselwerking met een andere cycline in een andere fase, stimuleert verschillende doeleiwitten en zorgt ervoor dat essentiële fasen van elke fase worden doorlopen voordat een cel naar de volgende fase overgaat.

Cycline-afhankelijke kinasen in de celcyclus

In eerste instantie leidt een mitogene stimulus tot de upregulatie van de expressie van het cycline D-gen, dat zich bindt aan CDK4. Retinoblastoma-eiwit (Rb) remt gewoonlijk de transcriptiefactor E2F, maar wanneer cycline-D-CDK4 het Rb-eiwit fosforyleert, wordt de remming van E2F opgeheven en worden genen geproduceerd die nodig zijn om de S-fase in te gaan.

Deze genen omvatten cycline E, dat zich bindt aan CDK4 en de celcyclus in de S-fase brengt. Ook wordt cycline A geproduceerd, dat zich bindt aan CDK2 en de DNA-replicatie stimuleert. Tenslotte bindt cycline B zich aan CDK-1 om de cyclus in de M-fase te brengen, waardoor mitose wordt gestimuleerd.

Ontdekking van Cyclin Dependent Kinases

Eerst in de jaren tachtig werd onderzoek gedaan naar CDK’s met behulp van genetische en biochemische tests in gist, waaruit bleek dat CDK’s de voortgang van de celcyclus controleren. Daaruit bleek dat CDK’s de voortgang van de celcyclus controleren. Ook bleek dat zij alleen actief waren in aanwezigheid van cyclines.

CDC28 werd geïdentificeerd in Saccharomyces cerevisiae, dat zich bindt aan cyclines en de cel door de verschillende overgangen van de celcyclus stuwt. In tegenstelling tot zoogdiercellen hadden deze gistcellen slechts één CDK die met verschillende cyclines interageerde.

Controle van Cyclin Dependent Kinases

Bij externe signalen kunnen CDK-remmers worden gebruikt om de CDK-kinase-activiteit te blokkeren, waardoor wordt voorkomen dat de celcyclus wordt voortgestuwd. Hiertoe behoren de INK4-familie en de CIP/KIP-familie. Naast de cyclineniveaus biedt dit een extra manier om de activiteit van CDK’s te controleren.

CDK’s en kanker

De controle over CDK’s is uiterst belangrijk. Als de strakke controle over het CDK-cyclinesysteem wegvalt, kunnen cellen zich ongecontroleerd vermeerderen. Mutaties in CDK4 blijken een rol te spelen bij verschillende soorten kanker. Overexpressie van CDK6 is ook in verband gebracht met lymfomen, melanomen en leukemie. Mutaties in remmers blijken ook een rol te spelen bij kanker, aangezien verlies van CDK-controle leidt tot verlies van celproliferatie.

Omdat CDKS de celcyclus vooruit stuwen, zijn CDK-remmers voorgesteld als een mogelijke behandeling van kanker. Er worden momenteel talrijke klinische proeven uitgevoerd om na te gaan of het gebruik van deze remmers om de celvermeerdering in kankercellen tegen te gaan, succes heeft. Aangezien CDK’s echter nodig zijn om de celcyclus in niet-kankerverwekkende weefsels aan te sturen, moeten deze geneesmiddelen zo worden ontworpen dat zij alleen selectief zijn voor kankercellen.

• https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb4184
• http://www.sinobiological.com/Cyclin-Dependent-Kinase-CDK-a-1303.html
• https://www.tocris.com/pharmacology/cyclin-dependent-protein-kinases
• http://www.plantphysiol.org/content/138/4/2323
• https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators

Verder lezen

• Alle Cyclin-afhankelijke Kinase inhoud
• Wat is CDK9?
• CDK9 en kanker

Schreven door

Hannah Simmons

Hannah is schrijfster op het gebied van medische en biowetenschappen en heeft een Master of Science (M.Sc.) graad van Lancaster University, UK. Voordat ze schrijfster werd, richtte Hannah’s onderzoek zich op de ontdekking van biomarkers voor de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Ze werkte ook aan het verder ophelderen van de biologische paden die betrokken zijn bij deze ziekten. Buiten haar werk houdt Hannah van zwemmen, wandelen met haar hond en de wereld rondreizen.

Last bijgewerkt 26 feb 2019

Citaties

Gebruik een van de volgende formaten om dit artikel te citeren in je essay, paper of verslag:

• APA

  Simmons, Hannah. (2019, 26 februari). Wat zijn Cyclin-Dependent Kinases. Nieuws-Medisch. Op 24 maart 2021 ontleend aan https://www.news-medical.net/life-sciences/What-are-Cyclin-Dependent-Kinases.aspx.

• MLA

  Simmons, Hannah. “Wat zijn Cyclin-Dependent Kinases?”. Nieuws-Medisch. 24 maart 2021. <https://www.news-medical.net/life-sciences/What-are-Cyclin-Dependent-Kinases.aspx>.

Chicago

Simmons, Hannah. “Wat zijn Cyclin-Dependent Kinases?”. Nieuws-Medisch. https://www.news-medical.net/life-sciences/What-are-Cyclin-Dependent-Kinases.aspx. (geraadpleegd 24 maart 2021).

• Harvard

  Simmons, Hannah. 2019. Wat zijn Cyclin-Dependent Kinases. Nieuws-Medisch, bekeken 24 maart 2021, https://www.news-medical.net/life-sciences/What-are-Cyclin-Dependent-Kinases.aspx.