Subcutaan toegediende methylnaltrexon (MNTX) (Relistor), een perifeer werkende µ-opioïdreceptorantagonist, verlicht door opioïden veroorzaakte constipatie (OID) bij zowel chronische, niet-kanker-gerelateerde ziekte als kanker-gerelateerde ziekte, zo concludeert een nieuwe analyse.
“Hoewel dit twee zeer verschillende patiëntengroepen zijn, helpt de mogelijkheid om iets te hebben om OIC te behandelen bij niet-kankerpatiënten die om welke reden dan ook opioïden blijven gebruiken, omdat het niet goed gaat met deze patiënten,” zei hoofdauteur Eric Shah, MD, motiliteitsdirecteur voor het Dartmouth-programma, Dartmouth Hitchcock Health, Lebanon, New Hampshire.
Belangrijker is dat perifeer werkende µ-opioïd receptor antagonisten zoals MNTX geen significante invloed hebben op de totale pijncontrole, wat “geruststellend” is, vertelde hij aan Medscape Medical News.
Deze geneesmiddelen verminderen de constiperende effecten van opioïden zonder de door het centrale zenuwstelsel gemedieerde opioïde effecten om te keren, legde hij uit.
“Methylnaltrexone is al goedgekeurd voor de behandeling van OIC bij volwassenen met chronische niet-kanker pijn, evenals voor OIC bij volwassenen met een gevorderde ziekte die palliatieve zorg ontvangen, wat vaak het geval is bij patiënten met kanker-gerelateerde pijn,” merkte hij op.
Shah besprak de nieuwe analyse tijdens PAINWeek 2020, de American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) 19e Annual Pain Medicine Meeting.
De analyse was gebaseerd op een beoordeling van gegevens verzameld in twee eerder gerapporteerde gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies (studie 302 en 4000), die werden gebruikt om goedkeuring te verkrijgen.
De nieuwe analyse toont aan dat “het medicijn werkt aan de voorkant, en het effect is in staat om te worden gehandhaafd,” zei hij. “Ik denk dat de studies klinisch relevant zijn in die zin dat patiënten in staat zijn om snel een stoelgang te hebben nadat je ze een injecteerbare formulering hebt gegeven wanneer ze overgeven of anderszins geen pil kunnen verdragen en ze zich ellendig voelen,” merkte Shah op. Veel patiënten met OIC zijn geconstipeerd om andere redenen dan het gebruik van opioïden. Ze hebben vaak andere bijwerkingen van opioïden, waaronder een opgeblazen gevoel, misselijkheid en braken.
“Wanneer patiënten naar de spoedeisende hulp gaan, is het niet alleen dat ze niet in staat zijn om een stoelgang te hebben; ze zijn vaak ook aan het braken, dus het is belangrijk om middelen te hebben die kunnen worden gegeven op een manier die de noodzaak van orale medicatie vermijdt,” zei Shah. MNTX is de enige perifeer werkende opioïde antagonist die beschikbaar is in een subcutane formulering.
Meer, als patiënten in staat zijn om deze symptomen thuis onder controle te houden met een injecteerbare formulering, hoeven ze misschien niet naar de spoedeisende hulp voor de behandeling van hun gastro-intestinale nood, voegde hij eraan toe.
Levensvatbaar produkt
Aangesproken voor commentaar, Darren Brenner, MD, universitair hoofddocent geneeskunde en chirurgie, Northwestern University, Chicago, Illinois, die met deze subcutane formulering heeft gewerkt, zei dat het “zeker een levensvatbaar produkt is.
“De hier gepresenteerde gegevens waren bij patiënten met een gevorderde ziekte die palliatieve zorg krijgen wanneer andere laxeermiddelen hebben gefaald, en het verschil en het potentiële voordeel voor MNTX is dat het de enige perifeer werkende µ-opioïde receptorantagonist is die is goedgekeurd voor gevorderde kanker,” voegde hij eraan toe. De andere producten die momenteel zijn goedgekeurd, naloxegol (Movantik) en naldemedine (Symproic), zijn beide geïndiceerd voor chronische, niet-kanker pijn.
Het andere potentiële voordeel van subcutane MNTX is dat het zeer snel kan werken voor de patiënten die er op reageren. “Een van de dingen die onderzoekers niet vermeldden in deze twee proeven, maar die is aangetoond in eerdere studies, is dat bijna de helft van de patiënten die reageren op dit geneesmiddel binnen de eerste 30 minuten na ontvangst van de injectie reageren,” vertelde Brenner aan Medscape Medical News.
Dit kan zeer gunstig zijn in een noodsituatie, omdat het kan voorkomen dat patiënten in het ziekenhuis worden opgenomen. Ze kunnen worden ontslagen en naar huis worden gestuurd met voldoende medicijn om op verzoek te gebruiken, stelde Brenner voor.
Nieuwe analyse van gegevens uit studies 302 en 4000
Beide studies werden uitgevoerd bij volwassenen met gevorderde ziekte en OIC waarvan de aandoeningen refractair waren aan laxeermiddelgebruik. Beide studies waren placebogecontroleerd.
Studie 302 betrof 78 patiënten met kanker en 56 patiënten met niet-kanker-gerelateerde OIC. MNTX werd toegediend in een dosis van 0,15 mg/kg subcutaan om de andere dag gedurende 2 weken.
Studie 4000 includeerde 152 patiënten met kanker en OIC en 78 patiënten met niet-kanker-gerelateerde OIC. In deze studie was de dosis MNTX gebaseerd op het lichaamsgewicht. Zeven of minder doses van 8 mg of 12 mg werden subcutaan toegediend gedurende 2 weken.
De belangrijkste eindpunten van beide studies was het aandeel patiënten dat een rescue-free laxation (RFL)-respons bereikte binnen 4 uur na de eerste dosis en het aandeel patiënten met een RFL-respons binnen 4 uur voor twee of meer van de eerste vier doses binnen 24 uur.
Shah legde uit dat RFL een zinvol klinisch eindpunt is. Patiënten konden een stoelgang bereiken met de twee voorgespecificeerde tijdseindpunten in beide studies.
Niet alle patiënten werden opgenomen in het ziekenhuis voor OIC, merkte Shah op. De criteria voor toelating waren strikt en omvatten minder dan drie stoelgangbewegingen in de voorafgaande week en geen klinisch significante laxatie (defecatie) binnen 48 uur na ontvangst van de eerste dosis van het studiemedicijn.
“In beide studies bereikte een significant groter deel van de patiënten die werden behandeld met MNTX vs placebo een RFL binnen 4 uur na de eerste dosis bij zowel kanker- als niet-kankerpatiënten,” rapporteerden de onderzoekers.
Tabel 1. Percentage patiënten dat een RFL-respons bereikte binnen 4 uur na de eerste dosis
| Studie 302 | P waarde | Studie 4000 | P waarde | |
|---|---|---|---|---|
| Kankerpatiënten: MNTX | 51,4% | 69,6% | ||
| 14,6% | <.05 | 15,1% | <.001 | |
| Niet-kankerpatiënten: MNTX | 44% | 70,3% | ||
| 16,7% | <.05 | 22% | <.001 |
Resultaten waren relatief vergelijkbaar tussen kanker- en niet-kankerpatiënten die werden behandeld voor OIC in studie 4000, merken de onderzoekers op.
Tabel 2. Herhaaldosering met subcutane Mntx: RFL-respons binnen 4 uur voor twee of meer van de eerste vier injecties, gehandhaafd na 24 uur
| Studie 302 | P waarde | Studie 4000 | P waarde | |
|---|---|---|---|---|
| Kankerpatiënten: MNTX | 51,4% | 59,5% | ||
| 7,3% | ≤0,0001 | 6,8% | 0 | |
| Niet-kankerpatiënten: MNTX | 48% | 70,3% | ||
| 10% | ≤0,0001 | 14.6% | 0 |
Beide studies werden gesponsord door Salix Pharmaceuticals. Shah heeft reiskosten ontvangen van Salix Pharmaceuticals. Brenner heeft gewerkt als consultant voor Salix Pharmaceuticals, AstraZeneca, en Purdue Pharma. AstraZeneca heeft naloxegol ontwikkeld.
American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) 19th Annual Pain Medicine Meeting: Abstract 1347. Gepresenteerd op 21 november 2020.