Santa Cruz, voluit Santa Cruz de la Sierra, stad, oost-centraal Bolivia. Het is gelegen in het hete, tropische laagland op een hoogte van 416 meter boven de zeespiegel.
De stad werd gesticht door Spanjaarden uit Paraguay in 1561 in wat nu San José de Chiquitos is, maar werd herhaaldelijk aangevallen door Indianen tot 1595, toen het werd verplaatst naar de huidige locatie langs de Piray rivier en omgedoopt tot Santa Cruz de la Sierra. De inwoners verklaarden zich onafhankelijk van Spanje in 1811, en de stad werd slechts kort heroverd door de koningsgezinde troepen. In 1950 werd een snelweg naar Cochabamba voltooid. Spoorwegen bieden toegang tot Brazilië, Argentinië en het zuiden van Bolivia, en de internationale luchthaven van de stad is de drukste van het land.
Santa Cruz is snel gegroeid sinds het einde van de 20e eeuw, grotendeels als gevolg van de uitbreiding van de landbouw (met name sojabonen, suikerriet, en rijst) en aardolie en aardgas mijnbouw in de omliggende valleien. De stad produceert sojaolie, zuivel- en vleesproducten, geraffineerde suiker, houtproducten, leer en alcohol. Ook olieraffinage is belangrijk. Rond de eeuwwisseling van de 21e eeuw was de bevolking van Santa Cruz groter dan die van La Paz, de administratieve hoofdstad van Bolivia, waardoor Santa Cruz de grootste stad van het land is geworden.
Santa Cruz is de zetel van de Autonome Universiteit Gabriel René Moreno (1879) en andere onderwijsinstellingen. Het is ook de thuishaven van natuurhistorische, etnofolkloristische en andere musea, evenals verschillende kunstgalerijen. Twee grote nationale parken liggen respectievelijk ten oosten en ten westen van de stad, en Samaipata, een precolumbiaanse archeologische site die in 1998 door UNESCO tot werelderfgoed werd uitgeroepen, ligt ongeveer 100 km ten zuidwesten van Santa Cruz. Aantal inwoners. (2001) 1.113.582; (2010 voorlopig) 1.616.100.