REVIEW
Risico’s en voordelen van hormoonvervangingstherapie bij oudere mannen
Riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal em homens idosos
Fábio Firmbach Pasqualotto; Antônio Marmo Lucon; Jorge Hallak; Eleonora Bedin Pasqualotto; Sami Arap
Departement Urologie, Hospital das Clínicas, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van São Paulo – São Paulo/SP, Brazilië
ABSTRACT
Het gebruik van testosteron bij oudere mannen, bekend als mannelijke hormonale substitutietherapie of androgeen substitutietherapie, is de afgelopen tien jaar van toenemend belang geworden voor zowel de medische gemeenschap als leken. Hoewel de kennis van de potentiële voordelen en risico’s van androgeen vervangingstherapie bij mannen dramatisch is toegenomen, moet er nog veel worden vastgesteld. Hoewel er een aantal potentiële voordelen zijn van Androgeenvervangingstherapie voor mannen en de gegevens over de klinische effecten van een dergelijke vervanging zich hebben opgestapeld, zijn er tot nu toe geen grote multicenter gerandomiseerde gecontroleerde trials van deze therapie geweest. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van wat momenteel bekend is over de mogelijke risico’s en voordelen van Androgen Replacement Therapy bij mannen door de klinische trials tot nu toe te bespreken.
Descriptoren: Testosteron. Androgeen. Hormonen. Ouderen. Vervanging.
RESUMO
O useo da testosterona em homens idosos, conhecido como Terapia de Reposição Hormonal no homem ou Terapia de Reposição com Androgênios, têm aumentado o interesse para as comunidades médica e leiga na última década. Hoewel de kennis over de potentiële voordelen en risico’s van hormonale behandeling bij mannen dramatisch is toegenomen, is er nog veel dat moet worden onderzocht. Hoewel er verschillende potentiële voordelen zijn van Androgeenvervangingstherapie en er klinische gegevens zijn over het gebruik van een dergelijke therapie, zijn er nog geen gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde trials die het gebruik van een dergelijke therapie evalueren. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de huidige aspecten van de potentiële risico’s en voordelen van Androgeenvervangingstherapie door de klinische studies te bespreken die over dit onderwerp zijn gepubliceerd.
Descriptoren: Testosteron. Androgenen. Hormonen. Leeftijd. Vervanging.
Het testosterongehalte in het bloed daalt bij de meeste mannen met de jaren, zelfs bij mannen die gezond zijn, en deze daling begint waarschijnlijk rond het dertigste levensjaar. De snelheid van de afname varieert sterk van individu tot individu, en de meeste gegevens zijn te vinden in studies bij Kaukasische mannen; zowel transversale als longitudinale studies bevestigen deze afname1-3. Een verminderde productie van testosteron door de testikels is de belangrijkste reden voor de lagere testosteronspiegels bij oudere mannen4. Vanuit klinisch oogpunt is de relevante vraag of deze afname van testosteron significant genoeg is voor veel oudere mannen om testosteronvervangingstherapie te overwegen.
Bij de jongvolwassen hypogonadale man zijn er een aantal nadelige veranderingen in de organen en hun functies die gepaard gaan met het normale verouderingsproces en die positief kunnen worden beïnvloed door hormoonvervangingstherapie (HRT) (tabel 1)2-15. Tot deze leeftijdsgebonden veranderingen behoren een afname van de spiermassa en een afname van de spierkracht5,6, een toename van het lichaamsvet, een afname van de botmassa en een verhoogde incidentie van osteoporose en minimaal traumatische fracturen7-9, alsmede een afname van de kwaliteit en kwantiteit van seksuele gedachten en genot10. Bij oudere mannen kunnen deze veranderingen worden veroorzaakt door chronische ziekte, medicatie en andere hormonale tekorten, maar het is ook mogelijk dat veel van deze veranderingen worden verergerd door een relatief tekort aan testosteron. Het is belangrijk hier op te merken dat bij de jongvolwassen hypogonadale man behandeling met androgenen absoluut gerechtvaardigd is en niet ter discussie staat. De vraag is of hormonen bij oudere mannen moeten worden vervangen, dan wel of hormonen bij mannen met een leeftijdsgebonden gonadaal tekort moeten worden vervangen.
Hoewel niet alle mogelijke voordelen en risico’s van HRT zijn vastgesteld, kan op basis van onze huidige kennis van de werking van testosteron, de effecten van vervangingstherapie bij jonge hypogonadale volwassen mannen, en de uitkomsten van klinische ervaring en studies, een lijst van dergelijke voordelen en risico’s worden opgesteld (tabel 2)2-40.
Ook is er momenteel geen overeenstemming over de vraag welke hormonale of klinische criteria moeten worden gehanteerd om te bepalen welke oudere mannen in aanmerking komen voor HRT, hoewel er verschillende consensusgroepen zijn bijeengeroepen om dergelijke criteria vast te stellen. Er zijn een aantal redenen voor dit gebrek aan consensus, waaronder: 1) gebrek aan eenvoudige metingen of bevindingen die een oudere man zouden classificeren als zijnde “testosteron deficiënt”; 2) onenigheid over welke hormonale maatregel of maatregelen het meest geschikt zijn om te gebruiken bij het screenen van oudere mannen op testosteron deficiëntie; 3) weinig of geen gegevens over orgaanspecifieke testosteron dosis respons bij de oudere man, en 4) afwezigheid van grote prospectieve gerandomiseerde HRT klinische trials voor mannen die de klinische resultaten evalueren. Bovendien is nog niet vastgesteld of de wijze of de dosis testosteron die voor vervangingstherapie wordt gebruikt, van invloed is op de resultaten. Deze kwesties moeten in gedachten worden gehouden bij het evalueren van de huidige gegevens over voordelen en risico’s van testosteronvervanging bij oudere mannen.
CARDIOVASCULAR EFFECTS
Zoals in tabel 2 is aangegeven, is het potentiële effect van HRT op hart- en vaatziekten zowel in de kolom met voordelen als in de kolom met risico’s vermeld. In het verleden zijn androgenen geclassificeerd als een potentieel ongunstige factor met betrekking tot hart- en vaatziekten, omdat mannen meer kans hebben op hart- en vaatziekten dan vrouwen van dezelfde leeftijd. Dit kan echter juist betekenen dat vrouwen beter beschermd zijn tegen hart- en vaatziekten. Een historisch overzicht heeft aangetoond dat de levensverwachting van gecastreerde mannelijke operazangers vergelijkbaar was met die van intacte mannelijke zangers16. Studies bij jonge mannen hebben aangetoond dat testosteron een verlaging van het HDL-cholesterolgehalte veroorzaakt, en in sommige gevallen een verhoging van het LDL-cholesterolgehalte. Anderzijds hebben epidemiologische studies aangetoond dat mannen met een lager serum testosterongehalte meer vatbaar zijn voor hartziekten17. Kortetermijnstudies hebben aangetoond dat bij mannen met bekende hart- en vaatziekten die intraveneus testosteron toegediend krijgen, het langer duurt voordat ischemie optreedt tijdens inspanningstests18. Bovendien lijkt testosteron, toegediend in kransslagaders, een vaatverwijdend effect te hebben19. Van testosteron is aangetoond dat het de fibrinolyse verhoogt en het triglyceridengehalte verlaagt.
Het is weliswaar mogelijk dat HRT tijdelijk vocht vasthoudt, maar tot nu toe zijn er geen gevallen gemeld van verergering van hypertensie of congestief hartfalen bij oudere mannen tijdens een dergelijke therapie. Een daling van het lipoproteïne(a)-gehalte tijdens HRT bij oudere mannen is gesuggereerd20.
LIBIDO, GEZELLIGHEID EN MENS
Toediening van testosteron bij jonge hypogonadale mannen blijkt het libido en de frequentie van seksuele activiteit te verhogen21. Sommige studies hebben aangetoond dat testosteron een positieve invloed heeft op het welzijn en de stemming bij hypogonadale jonge mannen21,22. Lagere serum biobeschikbare testosteronspiegels bleken geassocieerd te zijn met een depressieve stemming in een groot cross-sectioneel onderzoek bij oudere mannen23.
De studie van testosteron bij depressie werd ingegeven door de waarneming dat bij castraten en hypogonadale mannen die met androgeen werden behandeld, depressieve stemming en emotionele instabiliteit minder vaak voorkwamen. In vergelijking met gezonde controles hadden depressieve patiënten 30% lagere niveaus van totaal en vrij testosteron, terwijl oestradiol een stijging van ongeveer 50% vertoonde. Hoewel sommige gegevens wijzen op een disfunctie van de hypothalamohypofyse-gonadale as, concludeert de meerderheid van de onderzoekers dat er geen sprake lijkt te zijn van een belangrijke ontregeling van de activiteit van de as bij mannelijke endogene depressieven, ook al zou ontregeling verband kunnen houden met de verminderde energieniveaus en seksuele eetlust die bij veel depressieve mannen voorkomen21-25. Studies bij oudere mannen met een laag libido hebben over het algemeen een verbetering van het libido met testosterontherapie gerapporteerd24,25. Verschillende studies hebben ook het effect van HRT op de stemming beoordeeld op een blinde placebogecontroleerde manier en hebben een positief effect aangetoond26-28.
COGNITIEVE FUNCTIE
De relatie tussen testosteron en cognitieve functie is niet duidelijk vanwege een schaarste aan gegevens, de vele verschillende cognitieve processen die kunnen en zijn beoordeeld, en de timing van androgeenblootstelling in termen van de leeftijd van de proefpersonen. In één gepubliceerde studie over HRT bij oudere mannen was er geen verandering in het geteste geheugen tijdens de testosteronbehandeling29.
SLAAPAPNEA
Testosteron lijkt een rol te spelen bij de pathogenese van obstructieve slaapapneu, een ziekte die vooral voorkomt bij mannen van middelbare leeftijd en oudere mannen. Hoewel de incidentie van door HRT geïnduceerde slaapapneu wellicht niet hoog is, moeten artsen gevoelig zijn voor dit potentiële probleem en slaapapneu evalueren aan de hand van anamnese voordat met HRT wordt begonnen. Testosterontherapie kan slaapapneu bij sommige hypogonadale mannen verergeren, en de behandeling van slaapapneu kan lage serum testosteronspiegels verhogen30,31. Hoewel de incidentie van door testosteron veroorzaakte slaapapneu onbekend is, werd in een recent onderzoek, waarbij 54 oudere mannen gedurende 3 jaar testosteron kregen toegediend, geen toename van apneu- of hypoapneu-episoden tijdens de slaap tijdens de therapie aangetoond32.
GYNECOMASTIA
Tender borsten en gynaecomastie komen voor bij een klein deel van de oudere mannen die HRT11-15 gebruiken. Een relatief grotere procentuele stijging van serum oestrogeenspiegels in vergelijking met serum testosteronspiegels kan bijdragen aan de veranderingen in de borsten. Hoewel de incidentie van gynaecomastie bij patiënten met gevorderde prostaatkanker die met oestrogenen worden behandeld, kan worden verminderd door vóór de behandeling lokale radiotherapie uit te voeren, kan dit nadelige effect vaak worden verholpen door de dosis testosteron naar beneden bij te stellen.
POLYCYTHEMIE
Androgenen blijken de rode bloedstamcellen en bijgevolg de produktie van erytropoëtine te stimuleren. Hoewel het naast elkaar bestaan van slaapapneu en een verhoogde body mass index kan bijdragen tot de ontwikkeling van polycythemie, deed dit zich bij veel van de onderzochte mannen niet voor32-37. Hormonale substitutietherapie bij oudere mannen kan vaak resulteren in een aanzienlijke toename van de rode bloedcelmassa en het hemoglobinegehalte. De gemelde toenames zijn veel groter dan die welke worden gezien wanneer jonge hypogonadale mannen testosteronvervanging krijgen. Af en toe kan een aanzienlijke polycythemie ertoe leiden dat de therapie moet worden heroverwogen of dat de testosterondosis moet worden verlaagd. Het patroon van testosteronvervanging kan van invloed zijn op de grootte van de verandering in de rode bloedcelmassa. De methoden die een meer uniform niveau van testosteron binnen een fysiologisch bereik gedurende de gehele doseringsperiode geven, laten een kleinere toename van de rode bloedcelmassa zien (tabel 3).
PROSTAAT
Androgenen zijn betrokken bij de groei van zowel goedaardige prostaatknobbels als prostaatcarcinomen, hoewel onduidelijk is of ze een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van een van beide ziekten. Of mannelijke HRT het risico op het ontwikkelen van een klinisch significante prostaataandoening verhoogt bij mannen zonder vastgestelde prostaatkanker of met weinig of geen symptomen van urinewegobstructie ten gevolge van een vergrote prostaat, is een andere vraag en een waarvoor geen solide gegevens beschikbaar zijn4,38-40. Androgeendeprivatie kan bij beide prostaataandoeningen regressie veroorzaken, en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van prostaatkanker is een absolute contra-indicatie voor het starten van HRT.
Van de studies die PSA-waarden rapporteerden, meldden de meeste geen toename met testosteronbehandeling. Van de studies die wel een statistisch significante stijging van PSA lieten zien, varieerde de PSA van 0,41 ng/mL tot 0,84 ng/mL1,3,4,10,13,39,40. Ook varieerde de PSA-snelheid van 0,23 ng/mL/jaar tot 0,52 ng/mL/jaar, ruim binnen het normale bereik van aanvaarde jaarlijkse verandering (<0,75 ng/mL/jaar) voor mannen die geen testosteron gebruiken1,3,4,39,40. Er is geen gerapporteerde toename van de incidentie van prostaatkanker in HRT-onderzoeken. In geen van de studies die over testosterontherapie rapporteerden en waarin parameters zoals prostaatgrootte, prostaatsymptoomscore (IPSS), urinestroom en urinewegresiduvolume werden geëvalueerd, werd een verandering in deze parameters vastgesteld1,4,29.
Weliswaar zijn deze gegevens over testosterontherapie en de prostaat bemoedigend wat het risico van een dergelijke therapie op de korte termijn betreft, maar de langetermijneffecten van HRT op de prostaat zijn nog onbekend. Adequate screening op prostaatkanker of duidelijk symptomatische goedaardige aandoeningen voorafgaand aan de start van HRT, alsmede regelmatige controle op de ontwikkeling van dergelijke aandoeningen tijdens de therapie, zijn gerechtvaardigd.
EFFECTEN OP HET BOT
Hypogonadisme wordt in verband gebracht met een vermindering van de botmassa en wordt beschouwd als de oorzaak van mannelijke osteoporose7. Mannen die op volwassen leeftijd fysisch of chemisch gecastreerd zijn, vertonen een aanzienlijke afname van de botmineraaldichtheid, terwijl oudere mannen die hypogonadisch zijn een verhoogd risico lopen op een minimaal trauma heupfractuur. Omdat osteoporotische botbreuken bij mannen een steeds groter probleem worden naarmate mannen ouder worden, zou het een belangrijke klinische impact hebben als HRT de botmineraaldichtheid bij oudere mannen zou voorkomen of verhogen en op zijn beurt zou leiden tot een daling van het aantal botbreuken. Onderzoek naar testosteronvervanging bij hypogonadale volwassen mannen van jonge tot middelbare leeftijd heeft over het algemeen een toename van de botmineraaldichtheid bij therapie aangetoond8,9,41,42.
Er zijn ten minste 3 intercollegiaal getoetste artikelen die de effectiviteit van testosteronvervanging op de botmineraaldichtheid hebben geëvalueerd bij oudere mannen met een relatief “testosterontekort “5,6,32. De resultaten van deze onderzoeken, waarvan de duur van het testosterongebruik varieerde van 6 tot 60 maanden, toonden over het algemeen een toename aan van de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom, hoewel dit in ten minste 1 onderzoek alleen optrad bij mannen met het laagste testosterongehalte op de basislijn32. Minder dan de helft van de onderzoeken die de botmineraaldichtheid op andere plaatsen evalueerden, toonden een toename op die plaatsen5-9,32,41,42. Omdat testosteron in vivo wordt omgezet in oestradiol en omdat oudere mannen die HRT krijgen vaak een evenredige stijging van de serum oestradiolspiegel vertonen, is het onduidelijk of het effect van testosterontherapie op het bot een direct gevolg is van testosteron dan wel een gevolg van een verhoogde oestradiolspiegel, of van beide. Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over het effect van HRT op de incidentie van botbreuken.
SAMENSTELLING, STERKTE EN FUNCTIE
Normale veroudering bij mannen gaat gepaard met een afname van de spiermassa, een afname van kracht, en een toename van vet in het bovenlichaam en het middenlichaam. Fysiologische vervanging van testosteron bij jongvolwassen mannen met hypogonadie of suprafysiologische behandeling van eugonadische mannen kan leiden tot een toename van de vetvrije massa, de spieromvang en de spierkracht (tabel 4)5,6,43-45.
De omvang van de veranderingen in spiermassa is vergelijkbaar voor de oudere mannen en de jonge hypogonadale mannen, maar minder dan de veranderingen die worden gezien bij eugonadale mannen die extra testosteron krijgen46.
Twee studies werden gepubliceerd waarin het effect van HRT op metingen van de fysieke functie werd geëvalueerd, wat echt het primaire eindpunt van klinisch belang is met betrekking tot HRT en spieren. Eén studie toonde geen effect van HRT op gemeten functionele uitkomsten, hoewel mannen met testosteron een grotere verbetering van de fysieke functie waarnamen dan mannen met placebo-therapie32. Een andere studie toonde wel een verbetering van de fysieke functie aan bij mannen die testosteron kregen als onderdeel van de revalidatie na langdurige ziekte35.
HANDLEIDING
Er zijn een aantal toedieningssystemen voor testosterontherapie, elk geassocieerd met unieke eigenschappen, maar ook met bijwerkingen. Het ideale middel is handig, heeft een voorspelbare farmacokinetiek, is veilig en goedkoop, en heeft een laag misbruikpotentieel47,48.
ORAAL
Achtennegentig procent van de orale 17-a-gealkyleerde androgenen (bijv. fluoxymesteron, methyltestosteron, oxandrolon en danazol) wordt volledig door de lever gemetaboliseerd in een first-pass-effect, waardoor hun werkzaamheid afneemt. Hoewel deze geneesmiddelen beschikbaar zijn, kunnen zij een verhoging van leverenzymen, cholestase, leverbekkenvorming en levertumoren veroorzaken, en zij mogen niet worden gebruikt om androgeentekort te behandelen48.
Testosteron is veresterd met undecanoaatzuur op positie 17a, waardoor levermetabolisme wordt vermeden doordat het eerst door het lymfestelsel kan worden opgenomen. De halfwaardetijd is slechts 1,5 uur, waardoor meerdere dagelijkse doses (3 tot 4 keer per dag) nodig zijn om een maximaal effect te behouden. Subnormale testosteronspiegels kunnen in de loop van de dag voorkomen vanwege de hoeveelheid die beschikbaar is voor absorptie en vanwege de therapietrouw van de patiënt bij het innemen van de medicatie.
PARENTERAAL
Intramusculaire injecties van langwerkende testosteronesters zijn decennialang de steunpilaar van testosteronvervanging geweest. De meest voorkomende parenterale preparaten zijn testosteron ENANTAAT of cypionaat. Beide hebben een vergelijkbare farmacokinetiek en worden gegeven als intramusculaire injecties van 200 tot 300 mg om de 2 tot 3 weken. Deze injecties resulteren in suprafysiologische piekspiegels kort na de injectie, gevolgd door een geleidelijke daling tot het dieptepunt vóór de volgende injectie. Deze grote en wisselende testosteronspiegels veroorzaken vaak emotionele labiliteit. Hoewel deze injecties niet duur zijn, zijn de nadelige effecten de pijnlijke injectie van dit preparaat op basis van olie en de grote schommelingen in de stemming.
TRANSDERMAL
Transdermale therapie is niet alleen goedkoop, maar is ook een meer fysiologische benadering van testosteronvervanging46,49. Transdermale patches zijn beschikbaar in zowel scrotale als niet-scrotale patches. Elementair testosteron wordt transdermaal geabsorbeerd om serumtestosteronniveaus binnen het normale bereik te produceren en de dagelijkse fysiologische variatie na te bootsen die bij jonge mannen wordt waargenomen. Het hepatische first-pass metabolisme wordt vermeden, waardoor hepatotoxiciteit wordt beperkt. Patches zijn beschikbaar voor gebruik in bed, waarbij de piek van de testosteronspiegel ’s morgens tussen 8.00 en 10.00 uur wordt bereikt en een dieptepunt wordt bereikt voordat de patch wordt vervangen. Deze patiënten moeten ’s morgens worden geëvalueerd om het hoogste dagelijkse niveau van serumtestosteron te bepalen dat door de patch wordt geproduceerd. De scrotale pleister moet wekelijks worden geschoren, en bij personen met kleine testikels en onvoldoende scrotale huid zijn de pleisters moeilijk aan te brengen. De niet-scrotale testosteronpleisters die op de huid van de arm, de romp of de dij worden aangebracht zijn Androderm® (SmithKline Beecham, Philadelphia) en Testoderm® TTS (Alza Corp., Vacaville, CA). De meest voorkomende bijwerking van de huidpleisters is dermatitis, die vaak leidt tot het staken van het gebruik van de pleister. Voorbehandeling van de huid met 0,1% triamcinoloncrème is doeltreffend gebleken om de nadelige huidreacties te verminderen50.
TESTOSTERONE GEL
Androgel® (Unimed, Deerfield, IL) is een heldere, kleurloze, hydroalcoholische gel die 1% testosteron bevat. Een dagelijkse applicatie op de schouder, bovenarm of buik van 5 g Androgel levert 50 mg testosteron per dag, waarbij ongeveer 10% van het geneesmiddel wordt geabsorbeerd gedurende een periode van 24 uur. Van deze gel is aangetoond dat hij de vetvrije massa doet toenemen, het lichaamsvet doet afnemen en de seksuele functie, de stemming en de spierkracht verbetert bij mannen met hypogonadose, ongeacht hun leeftijd51,52. Aangezien het actieve bestanddeel van deze gel niet door een pleister wordt bedekt, bestaat er een risico van overdracht van het testosteron op de partner. De plaats van aanbrengen moet daarom de eerste uren met kleding worden bedekt of worden gewassen voordat contact met een andere persoon plaatsvindt.
MONITORING VAN DE PATIËNT
Tijdens de testosteronvervanging is follow-up belangrijk. De gunstige effecten van de therapie moeten worden beoordeeld in termen van veranderingen in de klinische manifestatie van hypogonadisme. Om de 6 maanden moeten de doeltreffendheid van de behandeling en de bijwerkingen ervan worden geëvalueerd. Het totale en het vrije serumtestosterongehalte moeten na één maand worden gecontroleerd en vervolgens om de zes tot twaalf maanden. Digitaal rectaal onderzoek en PSA-metingen moeten worden verricht vóór het begin van de androgeenvervanging, na 3 en 6 maanden, en daarna jaarlijks. Elke afwijking bij herhaald digitaal rectaal onderzoek, elke verhoging van PSA boven het leeftijdsspecifieke bereik, een significante stijging van de snelheid van PSA boven het leeftijdsspecifieke bereik, of een significante stijging van de snelheid van PSA (> 0,7 ng/ml/jaar) vereist herbeoordeling van de prostaatklier met eventueel echografie en prostaatnaaldbiopsie.
Periodieke metingen van hematocriet en totaal en HDL-cholesterol worden aanbevolen (om de 3 maanden). Osteoporotische ouderen moeten worden gecontroleerd op botmineraaldichtheid voorafgaand aan de therapie en 1 jaar daarna.
Voor personen die transdermale patches of gel krijgen, moeten de testosteronspiegels worden geëvalueerd op het tijdstip van de piekspiegels in de vroege ochtend. Bij personen die parenterale injecties krijgen, moet de testosteronspiegel worden gemeten bij de piek, meestal in de eerste week na de injectie, en bij de eerste nadir, vlak voor de volgende injectie. Bij oudere mannen met een verminderde metabole klaring van testosteron kan het nodig zijn de dosering dienovereenkomstig aan te passen.
CONCLUSIE
Het gebruik van testosteron bij oudere mannen is in de afgelopen tien jaar zowel voor de medische wereld als voor leken steeds interessanter geworden. Hoewel de kennis van de potentiële voordelen en risico’s van HRT bij mannen sterk is toegenomen, is er nog veel dat moet worden vastgesteld. Hoewel HRT heeft geleid tot een toename van de botmineraaldichtheid, is het effect op het risico van fracturen onbekend. HRT kan leiden tot een toename van de spiermassa en een afname van de vetmassa, maar of dit zich vertaalt in significante klinische veranderingen in kracht of functie is nog niet bewezen. Aan de andere kant blijven de gegevens zich opstapelen dat HRT, met de juiste screening en controle van de patiënt, relatief veilig is op de korte termijn en dat veel van deze vroege mogelijke bijwerkingen kunnen worden beheerd. Er moeten goed gecontroleerde grote multicenter trials worden uitgevoerd om te bepalen of HRT al dan niet het risico op het ontstaan of verergeren van hart- en vaatziekten of prostaataandoeningen verhoogt.
1. Gary A, Berlin JA, Mckinlay J et al. An examination of research design effects on the association of testosterone and male ageing: results of a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 44: 671-84.
2. Vermeulen A. Clinical Review 24: Androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 221-4.
3. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 724-31.
4. Tenover JL. Mannelijke hormoonvervangingstherapie inclusief “andropauze”. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 969-87.
5. Bhasin S, Storer TW, Berman N et al. Testosteron replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 407-413.
6. Bhasin S, Storer TW, Berman N et al. The effects of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strength in normal men. N Engl J Med 1996; 335: 1-7.
7. Orwoll ES, Klein RF. Osteoporosis in men. Endocrin Review 1995; 16: 87-116.
8. Stanley HL, Schmitt BP, Poses RM et al. Does hypogonadism contribute to the occurrence of minimal trauma hip fracture in elderly men? J Am Geriatr Soc 1991; 39: 766-771.
9. Jackson JA, Riggs MW, Spiekerman AM. Testosterontekort als risicofactor voor heupfracturen bij mannen: een case-control studie. Am J Med Sci 1992; 304: 4-8.
10. Morley JE, Perry HM, Kaiser FE et al. Effects of testosterone replacement therapy in hypogonadal males: a preliminary study. J Am Geriatr Soc 1993; 41: 149-152.
11. Hayes JF. Editorial: Testosteron-fontein van de jeugd of drug van misbruik? J Clin Endocrinol Metab 2001; 85: 3020-3023.
12. Bonaccorsi AC. Andropausa: Insuficiência androgênica parcial do homem idoso. Uma Revisão. Arq Bras Endocrinol Metab 2001; 45: 123-133.
13. Morales A, Heaton JPW, Carson CC III. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol 2000; 163: 705-712.
14. McClure DR. Androgeendeficiëntie en de ouder wordende man: nieuwe urologische perspectieven. Cur Urology Reports 2001; 2 (6): 453-459.
15. Flynn V, Hellstrom WJG. Androgeendeficiëntie bij de ouder wordende man: pathofysiologie, diagnose, en behandelingsalternatieven. Cur Urology Reports 2001; 2 (6): 473-479.
16. Nieschlag E, Nieschlag S, Behre HM. Levensduur en testosteron. Nature 1993; 366: 215.
17. Phyllips GB, Pinkernell BH, Jing TY. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb 1994; 14: 701-706.
18. Webb CM, Adamson DL, Dezeigler D et al. Effect van acuut testosteron op myocardiale ischemie bij mannen met coronaire hartziekte. Am J Cardiol 1999; 83: 437-439.
19. Webb CM, MCneill JG, Hayward CS et al. Effecten van testosteron op coronaire vasomotorische regulatie bij mannen met coronaire hartziekte. Circulation 1999; 100: 1690-1696.
20. Crook D – Androgenen en het risico van hart- en vaatziekten. The Aging Male 2000; 3: 190-195.
21. Skakkeback NE, Bancroft J, Davidson JM et al. Androgen replacement with oral testosterone undecanoate in hypogonadal men: a double-blind controlled study. Clin Endocrinol 1981; 14: 49-61.
22. Wang C, Alexander G, Berman N et al. Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men – clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3578-3583.
23. Barret-Connor E, Von Muhlen DG, Kritz-Silverstein D. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men – the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 573-577.
24. Hajjar RR, Kaiser RE, Morley JE. Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3793-3796.
25. Rabijewski M, Adamkiewicz M, Zgliczynski S. The influence of testosterone replacement therapy on well-being, bone mineral density and lipids in elderly men. Abstracts of the Second World Congress on the Aging Male, Genève, Zwitserland, 2000 Abstract 009].
26. Tenover JS. Effecten van testosteronsuppletie bij de ouder wordende man. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1092-1098.
27. Marin P, Holmang S, Gustafsson C, et al. Androgen treatment of abdominally obese men. Obesity res 1993; 1: 245-251.
28. Urban RJ, Bodenburg YH, Gilkison C et al. Toediening van testosteron aan oudere mannen verhoogt de skeletspierkracht en de eiwitsynthese. Am J Physiol 1995; 269: E820-E826.
29. Sih R, Morley JE, Kaiser FE et al. Testosteron replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1661-1667.
30. Matsumoto AM, Sandlom RE, Schoene JA et al. Testosteron replacement in hypogonadal men: effects of obstructive sleep apnea, respiratory drives, and sleep. Clin Endocrinol 1985; 22: 713-721.
31. Santamaria JD, Prior JC, Fleetham JA. Reversible reproductive dysfunction in men with obstructive sleep apnea. Clin Endocrinol 1988; 28: 461-470.
32. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1966-1972.
33. Krauss DJ, Taub HA, Lantiga LJ. Risks of blood changes in hypogonadal men treated with testosterone enanthate for erectile dysfunction. J Urol 1991; 146: 1566-1570.
34. Drinka PJ, Jochen AL, Cuisinier M et al. Polycythemia as a complication of testosterone replacement therapy in nursing home men with low testosterone levels. J Am Geriatr Soc 1995; 43: 899-901.
35. Bakhshi V, Elliott M, Gentili A et al. Testosteron verbetert revalidatieresultaten bij zieke oudere mannen. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 550-553.
36. Clague JE, Wu FCW, Horan MA. Moeilijkheden bij het meten van het effect van testosteronvervanging. Int J Androl 1999, 22: 261-265.
37. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA. Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4358-4365.
38. Tenover JL. Experience with testosterone replacement in the elderly. May Clin Proc 2000; 75 (suppl): 19-25.
39. Behre HM. Testosteron therapie – effecten op prostaat en bot. Aging male 2000; 3: 196-202.
40. Shaneyfelt T, Husein R, Bubley G et al. Hormonale voorspellers van prostaatkanker: een meta-analyse. J Clin Oncol 2000; 18: 847-853.
41. Stepan JJ, Lachman M, Zverina J et al. Castrated men exhibit bone loss: effects of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: 523-527.
42. Goldray D, Weisman Y, Jaccard N et al. Decreased bone density in elderly men treated with the gonadotropin-releasing hormone agonist decapeptyl (D-Trp6-GnRH). J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 288-290.
43. Behre HM, Kliesch S, Leifke E et al. Langetermijneffect van testosterontherapie op de botmineraaldichtheid bij hypogonadale mannen. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2386-2390.
44. Leifke E, Korner H-C, Link TM et al. Effecten van testosteronvervangingstherapie op corticale en trabeculaire botmineraaldichtheid, wervellichaamoppervlakte en paraspinale spieroppervlakte bij hypogonadale mannen. Eur J Endocrinol 1998; 138: 51-58.
45. Reid IR, Wattie DJ, Evans MC et al. Testosteron therapy in glucocorticoid-treated men. Arch Intern Med 1996; 156: 1173-1177.
46. Arver S, Lonn L, Ekstrom U et al. The effects of physiological androgen replacement in aging diabetic men a placebo-controlled study. Abstracts of the Second World Congress on the Aging Male, Genève, Zwitserland, 2000 Abstract 008].
47. Zitzmann M, Nieschlag E. Hormoonsubstitutie bij mannelijk hypogonadisme. Mol Cell Endocrinol 2000, 161: 73-88.
48. Cunningham GR. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? Aging male 2000, 3: 203-209.
49. Parker S, Armitage M. Ervaring met transdermale testosteronvervangingstherapie voor hypogonadale mannen. Clin Endocrin 1999, 50: 57-63.
50. Wilson DE, Kaidbey K, Boyke SC et al. Use of topical corticosteroid prereatment to reduce the incidence and severity of skin reactions associated with testosterone transdermal therapy. Clin Ther 1998, 20: 299-306.
51. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G et al. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 4500-4510.
52. Wang C, Swerdloff RS, Iranmanesh A et al. Transdermale testosteron gel verbetert seksuele functie, stemming, spierkracht, en lichaamssamenstelling parameters bij hypogonadale mannen. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 2839-2853.