Bij de behandeling van anafylaxie wordt epinefrine meestal intramusculair (IM) toegediend. Het is bekend dat dit effectief en levensreddend is. Een voordeel van IM-toediening is het onmiddellijke gebruik (zonder dat intraveneuze toegang nodig is), ook door zelfinjectie door de patiënt.
IM-epinefrine is ongetwijfeld de beste aanpak voor zelfbehandeling van patiënten, voor eerstehulpverleners en voor onmiddellijke behandeling op de spoedeisende hulp. Intraveneuze epinefrine heeft echter enkele voordelen voor patiënten binnen een ziekenhuis die al een infuus hebben (bijvoorbeeld peri-operatieve anafylaxie of door medicijnen veroorzaakte anafylaxie binnen een IC).
Dit bericht is bedoeld voor patiënten die al een IV-toegang hebben en die worden behandeld door een reanimator die vertrouwd is met het gebruik van IV-epinefrine (bijv. op een ICU kunnen beoefenaars gemakkelijker IV-epinefrine gebruiken dan IM-epinefrine). Realistisch gezien is dit scenario slechts van toepassing op een kleine minderheid van de gevallen van anafylaxie. Voor de overgrote meerderheid is IM-epinefrine waarschijnlijk de beste oplossing – dus dit bericht moet niet verkeerd worden geïnterpreteerd als een ontmoediging van IM-epinefrine.
potentiële voordelen van IV-epinefrine bij anafylaxie
Voor een patiënt die al een vaattoegang heeft, heeft IV-epinefrine verschillende potentiële voordelen.
(1) Snellere werking
Eén nadeel van IM-toediening is dat de werking van deze route vertraagd is. Dit geldt voor elk geneesmiddel, ook voor epinefrine.
IM epinefrine heeft enkele minuten nodig om de piekspiegel in het bloed te bereiken. Uit het cijfer van Simons 2001 blijkt bijvoorbeeld dat de piekbloedspiegel pas na ongeveer 10 minuten wordt bereikt:1
In sommige artikelen wordt geadviseerd de dosis IM-epinefrine na 5-15 minuten te herhalen als er geen reactie optreedt. Dit heeft geen farmacokinetische betekenis; het is zelfs mogelijk een beetje gevaarlijk. De eerste dosis IM epinefrine kan pas na 5-10 minuten effect hebben. Daarom zal het herhalen van een dosis na 5 minuten waarschijnlijk leiden tot dosisstapeling – de tweede dosis wordt gegeven voordat de eerste dosis effect heeft, wat leidt tot een ongepaste grote totale dosis die wordt toegediend.
In vergelijking daarmee zal een IV-toediening de epinefrine-spiegel in het bloed onmiddellijk verhogen. Bij toediening als een IV-push worden de geneesmiddelspiegels binnen enkele seconden bereikt – niet binnen enkele minuten.
(2) Soepeler afbouwen
Wanneer epinefrine intramusculair wordt toegediend, kan de farmacokinetiek onregelmatig zijn. In de bovenstaande figuur daalt het epinefrinegehalte bijvoorbeeld een beetje, maar stijgt het vervolgens tot een tweede piek.
Een ander probleem met IM-epinefrine is de abrupte stopzetting van de werkzaamheid. Patiënten kunnen aanvankelijk goed reageren, maar na ~30-60 minuten kunnen de spiegels dalen, wat leidt tot een heropleving van anafylaxie. Wanneer de medicijnspiegel precies daalt, is niet helemaal voorspelbaar, waardoor het een uitdaging is om te weten hoe patiënten moeten worden gecontroleerd en wanneer IM-epinefrine opnieuw moet worden toegediend.
In vergelijking daarmee kan IV-epinefrine soepel worden afgebouwd in een door de arts te bepalen tempo. De hoeveelheid epinefrine die de patiënt krijgt, is bekend, wat kan helpen om te bepalen hoe de patiënt op de medicatie reageert. Bijvoorbeeld:
- Als de patiënt stabiel blijft na een eenmalige dosis IM epinefrine, dan kan het onduidelijk zijn of er nog epinefrine aanwezig is (waardoor de patiënt later zou kunnen verslechteren als de epinefrine volledig is uitgewerkt).
- Als de patiënt stabiel blijft na het stoppen van een infuus met IV epinefrine, dan is het duidelijk dat de patiënt klinisch stabiel is van epinefrine.
(3) Vermogen om geneesmiddel te onttrekken
Tijdens mijn opleiding kwam ik een patiënt tegen die behandeld werd voor anafylaxie met IM epinefrine. Vervolgens ontwikkelde hij hypertensie, anginale pijn op de borst en ST-depressies. Dit was ronduit een puinhoop. Hoe moet je deze patiënt behandelen? Als je een bètablokker geeft, kan dat de anafylaxie verergeren. We wisten niet precies hoe lang de IM epinefrine zou werken – waardoor het onduidelijk was hoe lang de ischemie zou aanhouden. Het onderliggende probleem hier was dat we de patiënt meer epinefrine hadden gegeven dan ideaal was en dat we de epinefrine niet konden terugnemen.
Een infuus met IV epinefrine geeft meer controle. Als de patiënt een ongewenst voorval heeft, kan de epinefrine worden gestopt of verlaagd. Het gebruik van een epinefrine-infuus kan dus het gebruik van epinefrine in het algemeen aanmoedigen – omdat je je niet hoeft vast te leggen op het toedienen van het middel gedurende ~30 minuten.
controversieel advies: een deskundige reanimator met IV-toegang moet IV-epinefrine gebruiken
Eindelijk is er geen wetenschappelijke rationale voor een reanimator om IM-epinefrine te gebruiken in een situatie met gevestigde IV-toegang en beschikbare IV-epinefrine. Basisprincipes van de farmacologie geven aan dat de IV-route een snellere en betrouwbaardere toegang tot de bloedbaan biedt. In geen enkele andere situatie zou de IM-route bij voorkeur worden gebruikt om acatecholamine toe te dienen.
De enige reden om IM-epinefrine te gebruiken is dat artsen zich niet op hun gemak voelen of niet voldoende zijn opgeleid in het gebruik van IV-epinefrine. Dit probleem zou idealiter moeten worden aangepakt door ons begrip van IV epinefrine te verbeteren, in plaats van ervan weg te lopen.
Dit debat over IV- versus IM-epinefrine bij anafylaxie woedt eigenlijk al sinds het begin van de eeuw.2 Het is dus niet waarschijnlijk dat het snel zal worden opgelost. Deze blog zal ongetwijfeld verschillende commentaren ontlokken waarin wordt besproken dat IM-epinefrine idioter is, terwijl IV-epinefrine potentieel gevaarlijk is.
wat is een redelijk doseringsschema van IV-epinefrine bij anafylaxie?
Er is geen solide bewijs over dit onderwerp. Daarom is het misschien het beste om dit probleem vanuit een paar verschillende invalshoeken te benaderen. Hopelijk zullen deze verschillende benaderingen tot een oplossing leiden.
(1) Zeer ruwe back-of-the-envelope berekening
Voor een volwassen patiënt zouden we gewoonlijk ~0,4 mg epinefrine geven en verwachten dat dit ongeveer ~20-40 minuten werkt. Als we dit heel ruwweg als een continu infuus berekenen, levert dit het volgende op:
400 mcg / 20 minuten = 20 mcg/min
400 mcg / 40 minuten = 10 mcg/min
Dus we mogen verwachten dat een eerste epinefrine-infuus in de orde van grootte van 10-20 mcg/min moet zijn. Dit is zeker erg grof, maar het geeft een algemeen bereik om mee te beginnen.
Toevallig komt dit precies overeen met de aanbevolen snelheid van eerste epinefrine-infusie die in sommige literatuur wordt aanbevolen (10-20 mcg/min).3
(2) Farmacokinetische berekeningen
Abboud et al. evalueerden de farmacokinetiek van IV epinefrine in de context van septische shock.4 Zij vonden dat de farmacokinetiek van epinefrine goed kon worden verklaard met behulp van een farmacokinetisch model met één compartiment. Het gemiddelde distributievolume was 8 liter, met een halfwaardetijd van ~3,5 minuten. Op basis van deze getallen is de eliminatieconstante van epinefrine (Ke) berekend op 0,2/minuut.
De therapeutische medicijnspiegel van epinefrine bij anafylaxie is niet goed gedefinieerd. Op basis van de meting van bloedspiegels die worden bereikt met standaarddoses van IM-epinefrine, kan de therapeutische dosis echter worden geschat op ruwweg ~5.000 pg/ml (of ~0,005 mcg/ml) (zie de grafiek van de epinefrine-serumconcentratie hierboven).
Met behulp van deze gegevens kunnen we een geschikte laaddosis en onderhoudsinfusiesnelheid voor epinefrine bij anafylaxie schatten:
- Laaddosis = (Vd)(therapeutische concentratie) = (8000 ml)(0.005 mcg/ml) = 40 mcg
- Onderhoudsinfusie = (Vd)(therapeutische concentratie)(Ke) = (8000 ml)(0,005 mcg/ml)(0,2/min) = 8 mcg/min
Volgens deze berekeningen hebben we een eerste laaddosis van ~40 mcg epinefrine nodig, gevolgd door een infusie van ruwweg ~10 mcg/min. Dit verklaart overigens waarom de klinische resultaten met IV epinefrine soms slecht zijn: bijwerkingen zijn vaak het gevolg van het bolussen van krankzinnig hoge doses epinefrine (honderden microgrammen).
(3) Klinisch bewijs
In een klinische studie meldden Brown et al 2014 succesvolle behandeling van geïnduceerde anafylaxie door een bijensteek met behulp van epinefrine-infusie.5 Hun protocol omvatte het initiëren van een epinefrine-infusie met een dosis van 5-15 mcg/min (afhankelijk van de ernst van de reactie). Er was echter geen harde limiet voor de infusiesnelheid van epinefrine (zo werd de infusie op een gegeven moment verhoogd tot 30 mcg/min bij een patiënt die kennelijk refractair was aan IV-epinefrine en bij wie later een disfunctionele IV-lijn bleek te zijn).
Deze studie is klein en beschrijft het gebruik van IV epinefrine bij 19 patiënten. Alle patiënten reageerden snel, met een verbetering van de symptomen en de bloeddruk binnen 5 minuten (met uitzondering van één patiënt die ook IV-krystalloïd nodig had). Twee patiënten werden ook behandeld met atropine voor bradycardie. Epinefrine werd goed verdragen, zonder noemenswaardige bijwerkingen. Bij negen patiënten traden na het stoppen van de epinefrine-infusie opnieuw symptomen op, die opnieuw moesten worden geïnitieerd.
Hoewel de studie klein is, biedt zij enige klinische steun voor het gebruik van een epinefrine-infuus bij anafylaxie met een snelheid van ~5-15 mcg/min. Natuurlijk zal dit in werkelijkheid worden getitreerd naar effect.
voorgesteld schema voor IV epinefrine bij anafylaxie
Deze aanpak is bedoeld om de farmacologie en het bewijsmateriaal hierboven te vertalen naar een eenvoudige strategie aan het bed.
Zeer zelden kunnen patiënten op de rand staan van een onmiddellijke cardiovasculaire collaps (peri-arrest). In deze situatie is het zinvol de initiële laaddosis toe te dienen als een bolus van 20-50 microgram IV. Dit is in overeenstemming met eerdere discussies over het gebruik van push-dosis epinefrine. Merk op dat in deze situatie IM epinefrine veel te langzaam zal werken (met een starttijd van meer dan enkele minuten).
Meer gebruikelijk is dat patiënten worden gestart met een oplaadbare epinefrine-infusie met een snelheid van 20 mcg/min. Het doel hiervan is om snel een therapeutisch epinefrinegehalte in het bloed te bereiken. Door dit infuus gedurende ~2 minuten in te brengen, wordt ~40 mcg epinefrine toegediend, waardoor het epinefrinegehalte in het bloed snel op een therapeutisch niveau wordt gebracht. Bij ernstige hypotensie kan het verstandig zijn epinefrine te blijven toedienen met 20 mcg/min totdat de gemiddelde arteriële druk boven 65 mm komt.
Het voortzetten van een epinefrine-infuus met 20 mcg/min zal meestal een overshoot-hypertensie veroorzaken. Daarom moet de infusiesnelheid na een paar minuten worden verlaagd tot een onderhoudsinfusie van 10 mcg/min. Dit kan voor sommige patiënten een optimale snelheid zijn, maar voortdurende titratie zal nodig zijn:
- Initiële doelen: Bij de eerste start van het infuus is het doel een redelijke dosis epinefrine te geven (om de anafylaxie te stoppen) zonder overmatige tachycardie of hypertensie te veroorzaken.
- Volgende doelen: Zodra de patiënt echt aan het bijdraaien is (bijv. na ~15 minuten), verschuiven de doelen een beetje. Het doel op dat moment is om het epinefrine-infuus af te bouwen, zonder een recidief van anafylaxie te veroorzaken.
De grootste zwakte van een epinefrine-infuus bij anafylaxie is misschien wel de onwil om het af te bouwen. Het niet actief afbouwen van het epinefrine-infuus kan ertoe leiden dat patiënten een onnodig grote totale dosis epinefrine toegediend krijgen. Daarom moet het actief afbouwen vroeg beginnen en vrij agressief zijn. Nauwlettend toezicht is uiteraard essentieel, met het opnieuw inbrengen van de epinefrine als de symptomen weer opkomen. Idealiter moet onmiddellijk worden begonnen met het toedienen van andere geneesmiddelen tegen anafylaxie (bv. antihistaminica en steroïden), zodat de epinefrine snel kan worden afgebouwd.
- IM-epinefrine is levensreddend voor patiënten zonder intraveneuze toegang. Dit is zonder twijfel de eerstelijnstherapie voor de meerderheid van de patiënten die zich met anafylaxie presenteren. Het doel van dit bericht is niet om het gebruik van IM epinefrine te ontmoedigen.
- Intraveneuze epinefrine heeft verschillende potentiële voordelen boven IM-epinefrine, waaronder een snellere aanvang en een grotere titreerbaarheid.
- Als een patiënt anafylaxie ontwikkelt terwijl hij in het ziekenhuis ligt (met reeds bestaande vasculaire toegang), kan IV-epinefrine een uitstekende optie zijn. Het gebruik van IV epinefrine voor anafylaxie vereist echter een goed begrip van hoe epinefrine voor deze indicatie goed te doseren en te titreren.
gerelateerd:
- EMCrit CQiR door Ashley Mogul: IV bolus epinefrine voor anafylaxie: Een tweesnijdend zwaard
- EMCrit Podcast 205: Push Dose Pressors & voorafgaande Podcast 6.
-
Simons F, Gu X, Simons K. Epinefrine-absorptie bij volwassenen: intramusculaire versus subcutane injectie. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5):871-873. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11692118.
-
Brown A. Anaphylaxis: kwintessens, ruzies, en kwandalen. Emerg Med J. 2001;18(5):328. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11559597.
-
Sadana A, O’Donnell C, Hunt M, Gavalas M. Managing acute anaphylaxis. Intraveneuze adrenaline moet worden overwogen vanwege de urgentie van de aandoening. BMJ. 2000;320(7239):937-938. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10742015.
-
Abboud I, Lerolle N, Urien S, et al. Pharmacokinetics of epinephrine in patients with septic shock: modelization and interaction with endogenous neurohormonal status. Crit Care. 2009;13(4):R120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19622169.
-
Brown S, Blackman K, Stenlake V, Heddle R. Insect sting anaphylaxis; prospectieve evaluatie van behandeling met intraveneuze adrenaline en volumereanimatie. Emerg Med J. 2004;21(2):149-154. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14988337.
- Auteur
- Recent Posts
- IBCC – Alcoholhepatitis -. 25 maart, 2021
- IBCC – Stupor & Coma – 22 maart 2021
- PulmCrit Rant – Intermediate DVT prophylaxis in COVID:We hebben een betere broek nodig – 19 maart 2021