Positieve inotrope en negatieve chronotrope effecten van OPC-8490, een nieuw ontwikkeld cardiotonicum, in geïsoleerde, bloedgeperfundeerde hartpreparaten van de hond

Toen een nieuw cardiotonicum, OPC-8490 (3, 4-dihydro-6– 2(1H)- quinolinoncitraat), werd toegediend in de halsader van een ondersteunende hond, in doses van 0.1, 0,3 en 1 mumol/kg, werden bij intacte speurhonden dosisafhankelijke verlagingen van de hartslag en de arteriële bloeddruk opgewekt. Anderhalve minuut na toediening werden positieve inotrope en licht negatieve chronotrope reacties waargenomen in geïsoleerde rechteratria die waren doorbloed met arterieel bloed van ondersteuningshonden. Toediening van OPC-8490 in de sinusknoopslagader van het geïsoleerde atrium induceerde positieve inotrope en bifasische chronotrope effecten, een initieel kort positief (Ph1) gevolgd door een langdurig negatief (Ph2) chronotroop effect op een dosis-gerelateerde wijze. OPC-8490 bij 1000 nmol veroorzaakte een triphasisch, Ph1 gevolgd door Ph2 en licht positieve (Ph3) chronotrope effecten en een inotroop effect. In het linker ventrikel spierpreparaat, elektrisch aangedreven bij 2 Hz, verhoogde 10-3000 nmol OPC-8490 de contractiekracht op een dosis-afhankelijke manier. OPC-8490-geïnduceerde reacties werden niet significant gewijzigd door propranolol of atropine. Wanneer isoproterenol (0,04 nmol/min) de basale sinusfrequentie en de contractiekracht van geïsoleerde atria verhoogde, werd de Ph1 onderdrukt en werd de Ph3 duidelijk, hoewel de negatieve fase (Ph2) niet werd gewijzigd. Het positieve inotropische effect was niet significant veranderd. Wanneer intramurale vagale zenuwstimulatie de sinusfrequentie en de contractiekracht verminderde, werden de positieve inotrope en negatieve (Ph2) chronotrope effecten onderdrukt. Verapamil verminderde significant de positieve inotrope maar niet de chronotrope reacties op OPC-8490. Het positieve inotrope effect van OPC-8490 werd onderdrukt door pinacidil maar niet veranderd door ouabain, hoewel de chronotrope reacties op OPC-8490 niet werden veranderd. Deze resultaten suggereren dat bij de cardiale respons op OPC-8490 verschillende mechanismen betrokken zijn, waaronder cyclisch AMP-afhankelijk, Ca-kanaal-afhankelijk, kaliumstroom-remmend en/of andere mechanismen in het hondenhart.