UDCA IN GALLEVENSZIEKTE
UDCA, in farmacologische doses, vermindert aanzienlijk de galcholesterolverzadiging met 40%-60%, door remming van de cholesterolabsorptie in de darm, en de cholesteroluitscheiding in de gal, zoals aangegeven door een daling van de cholesterolfractie van de gallipiden. Bovendien is het bekend dat UDCA de toxiciteit van galzuren, die de celmembranen kunnen beschadigen en cholestase kunnen veroorzaken, op verschillende manieren vermindert: door remming van de hydrofobe opname van endogene galzuren uit de dunne darm, door een choleretische functie uit te oefenen die verdunning van endogene galzouten in de galwegen induceert en door hepatocyten tegen toxische galzuren te beschermen.
Sinds Makino et al voor het eerst melding maakten van het oplossen van galstenen met UDCA, wordt het vooral gebruikt bij de behandeling van cholesterolstenen in de galblaas als alternatief voor cholecystectomie. Hoewel galstenen voornamelijk uit cholesterol bestaan, kan slechts een klein aantal patiënten (< 10% van het totaal) worden behandeld met een systemische oplossingstherapie met UDCA. Kandidaten voor behandeling met UDCA moeten met cholesterol verrijkte niet-gekalkte galstenen < met een diameter van 20 mm en een gepatenteerd cystic duct hebben. De aanbevolen dosis UDCA voor galblaasstenen is 8-10 mg/kg per dag, grotere doses bieden geen extra voordelen. Er is een oplossnelheid van 30%-60% gemeld (ongeveer 1 mm afname in steendiameter per maand), hoewel is aangetoond dat de aanvankelijke diameter van de galsteen de belangrijkste factor is die de oplossnelheid beïnvloedt. In een klinische studie werd aangetoond dat kleine stenen (< 5 mm) na 6 maanden volledig verdwenen waren met UDCA-behandeling (90% in ongeveer 90% van de gevallen). Na volledige oplossing moet UDCA nog 3 maanden worden voortgezet om de afbraak van microscopisch kleine stenen die met echografie niet kunnen worden opgespoord, te bevestigen. Afwezigheid of minimale verandering van de diameter van galstenen binnen 6 tot 12 maanden na behandeling met UDCA is een slecht prognostisch teken voor oplossing. De kans dat grote (> 20 mm diameter) of meervoudige stenen door oplossing kleiner worden, is zeer gering (minder dan 40%-50% na 1 jaar behandeling).
Biliair slib wordt beschouwd als een ander therapeutisch doelwit van UDCA. De vorming van slib in het biliaire systeem kan worden versneld door bijvoorbeeld snel gewichtsverlies, zwangerschap, totale parenterale voeding en transplantatie van vaste organen. Het gunstige effect van UDCA bij deze aandoening is aangetoond in een klinische studie waarbij idiopathische acute pancreatitis in verband werd gebracht met microscopische galstenen of biliair slib. In deze studie voorkwam UDCA-toediening binnen 3 tot 6 mo recidief van galstenen en meer episoden van pancreatitis over een follow-up van 44 mo.
De grotere beperking van UDCA-therapie voor het oplossen van galstenen kan worden beschouwd als het hoge recidiefpercentage. Verschillende studies hebben een recidiefpercentage gemeld van 30%-50% na 5 jaar en 50%-70% na 12 jaar, na een succesvolle behandeling, vooral bij patiënten met meerdere galstenen.
Om deze redenen is het therapeutische effect van UDCA bij patiënten met symptomatische galblaasstenen de laatste decennia omstreden geweest, maar het nut van dit galzuur, als therapeutisch middel, is achtereenvolgens heroverwogen, niet alleen vanwege zijn oplossend vermogen, maar ook vanwege het ontstekingsremmende effect. Een follow-up-studie op lange termijn van de behandeling met UDCA toonde een aanzienlijke daling aan van de incidentie van complicaties bij galsteenziekten. Deze studie toonde met name aan dat behandeling met UDCA bij patiënten met symptomatische galstenen de incidentie van galpijn en acute cholecystitis verminderde in vergelijking met geen behandeling gedurende een periode van 18 jaar. Interessant genoeg was dit therapeutische effect onafhankelijk van het oplossen van galstenen, wat suggereert dat UDCA deze effecten zou kunnen bereiken door het normale galblaasmilieu te herstellen, waarvan recenter onderzoek naar galsteenziekte duidelijk heeft aangetoond dat het wordt gekenmerkt door een ontstekingsstatus. Een recenter onderzoek van 3 maanden met gerandomiseerde placebo-controle toonde aan dat UDCA geen gunstig effect had op galwegpijn of complicaties. Er moet op worden gewezen dat er tussen deze twee studies significante verschillen zijn in de recidiefpercentages van galpijn en de noodzaak van cholecystectomie. Tomida et al rapporteerden recidiefpercentages van < 10% bij de patiënten die UDCA kregen, vergeleken met 40% bij de patiënten die placebo kregen na 4 jaar. In de meest recente klinische studie daarentegen was bijna 75% van de patiënten die UDCA of placebo kregen na 100 dagen cholecystectomie nodig. Deze verschillen suggereren dat UDCA mogelijk niet effectief is bij patiënten met een meer gevorderde chronische ontstekingsziekte van de galblaas. Onze eerdere bevindingen dat behandeling met UDCA de functies van de galblaasspieren herstelt en de biochemische markers van oxidatieve stress en ontsteking vermindert, kunnen de gunstige effecten bij patiënten met symptomatische galblaasstenen, die onafhankelijk waren van het oplossen van galstenen, ondersteunen en gedeeltelijk verklaren.
Een reeks in vitro studies heeft het ontstekingsremmende effect van UDCA onderzocht. Ligatie van de galbuis bij cavia’s veroorzaakt geen acute cholecystitis, tenzij de gal lithogeen is met cholesterol en geconcentreerde gal in de galblaas wordt geïnjecteerd. Bij cavia’s die aan een ligatie van de gemeenschappelijke galbuis worden onderworpen, ontstaat binnen 2-3 dagen een acute cholecystitis met biochemische en pathologische veranderingen die vergelijkbaar zijn met die welke bij humane acute cholecystitis worden aangetroffen, met of zonder galstenen. Galblaasspiercellen vertonen verhoogde niveaus van reactieve zuurstofspecies (ROS), lipide peroxidatie en prostaglandine E2 (PGE2) niveaus, hun respons op cholecystokinine (CCK-8), PGE2 en kaliumchloride is verstoord, en geassocieerd met een aanzienlijke vermindering van de receptorbinding van deze liganden. Deze afwijkingen werden gereproduceerd door normale menselijke spiercellen te behandelen met H2O2 of met hydrofobe galzuren (tauro-chenodeoxycholzuur, TCDC) en worden voorkomen door voorbehandeling met PGE2 of met de vrije radicalenvanger catalase, wat suggereert dat hydrofobe galzuren de receptoren en calciumkanalen van galblaasspiercellen beschadigen door de aanmaak van ROS te stimuleren. Interessant is dat in vitro-studies hebben aangetoond dat spiercellen die vooraf met UDCA zijn geïncubeerd, de door TCDC geïnduceerde beschadiging van spiercellen en de productie van ROS voorkomen. Dit specifieke gunstige effect van UDCA is bevestigd door de eerder genoemde dubbelblinde, gerandomiseerde studie van 4 weken, uitgevoerd door onze groep, waarin de effecten van UDCA werden vergeleken met die van placebo bij patiënten die een cholecystectomie moesten ondergaan vanwege symptomatische galblaasstenen. Uit dit onderzoek bleek met name dat de voorbehandeling met UDCA de normale samentrekking van de galblaasspiercellen herstelt door verlaging van het cholesterolgehalte in de plasmamembranen en van het gehalte aan H2O2, peroxidatie van lipiden, bloedplaatjes-activerende factor-achtige lipiden, alsmede de productie van PGE2 en de katalase-activiteit. Deze resultaten komen overeen met gegevens uit een niet-gerandomiseerd onderzoek waaruit bleek dat de samentrekking van de galblaasspierstrips verbeterde bij patiënten die gedurende 3 weken met UDCA werden behandeld in vergelijking met patiënten die geen behandeling kregen.
Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat gal die een teveel aan cholesterol bevat een permissieve omgeving creëert in de galblazen, waardoor de normale balans tussen hydrofobe galzuren en beschermende mechanismen in de galblaas verandert. Galzuren stimuleren de vorming van reactieve zuurstofspecies, die ontstekingsprocessen en cholecystitis in gang kunnen zetten. Door het teveel aan cholesterol te verminderen en de hydrofobe galzuren te “neutraliseren”, herstelt UDCA dus het evenwicht tussen agressieve biliaire factoren en beschermende mechanismen van de galblaas.
Hydrofobische galzuren, zoals chenodeoxycholzuur en deoxycholzuur, hebben ook een toxisch effect op de lever, voornamelijk door de vorming van reactieve zuurstofspecies. In het bijzonder kunnen hydrofobe galzuren, na hepatische retentie, niet alleen de hepatocyten aantasten, maar ook de in de lever verblijvende macrofagen (d.w.z. Küpffer-cellen), die reactieve zuurstofspecies genereren en het niveau van oxidatieve stress verhogen. Therapeutische concentraties van UDCA verrijken de galzuurpool met UDCA, waardoor het poolprofiel verschuift van hydrofobisch naar hydrofiel. Het is aangetoond dat toediening van UDCA de hydrofobe galzuurschade in de lever voorkomt en vermindert; naast het verdringen van de hydrofobe galzuren lijkt UDCA namelijk ook een gunstig effect te hebben door te voorkomen dat hydrofobe galzuren macrofaagoxidatieve processen stimuleren.
Een studie van onze groep suggereert dat UDCA profylactisch lijkt te werken op de effecten van hydrofobe galzuren op de macrofaagoxidatieve processen in de galblaas. Uit de gegevens van deze studie blijkt dat in galblazen die operatief zijn verwijderd bij patiënten met cholesterolgalstenen, een groter aantal macrofagen in de spierlaag voorkomt dan in de normale galblaas. Interessant is dat deze dubbelblinde gerandomiseerde studie van 4 weken waarin de effecten van UDCA werden vergeleken met die van placebo bij patiënten met symptomatische galblaasstenen die een cholecystectomie zouden ondergaan, heeft aangetoond dat dit hydrofiele galzuur leidt tot een daling van het aantal geactiveerde macrofagen in de spierlaag en tot een verminderde productie van PGE2 in de galblaasspier. PG’s zijn katalytische producten van cyclooxygenase-2 (COX2) en zijn bekende modulatoren van de gastro-intestinale gladde spierfunctie. In onze studie werd COX2 in de spier hoofdzakelijk tot expressie gebracht door macrofagen en werd een directe correlatie gevonden tussen het aantal COX2 en de CD68 positieve cellen die de macrofagen vertegenwoordigen. Hoewel een geringe bijdrage van andere celtypen, zoals mestcellen en spiercellen, waarin de productie van PGE2 bijdraagt aan de mechanismen van cytoprotectie, niet met zekerheid kan worden uitgesloten, ondersteunen onze bevindingen de hypothese dat een ander ontstekingsremmend effect van UDCA het gevolg zou kunnen zijn van de afname van het aantal geactiveerde macrofagen, die de belangrijkste bron van PG-productie zijn. Deze bevinding voegt een nieuw bewijs toe voor het ontstekingsremmende effect van dit hydrofiele galzuur.