DISCUSSIE
De ideale hormooncombinatie voor ondersteuning van de luteale fase, de dosering van de medicatie en het juiste moment van de cyclus voor het gebruik van hormonen is controversiële informatie in de literatuur (Aboulghar, 2009).
Over dat een in 2015 gepubliceerde meta-analyse aantoont dat toevoeging van estradiol tijdens de luteale fase de IVF/ICSI-uitkomsten niet verbetert, zelfs niet met verschillende dagdoseringen of met verschillende toedieningsroutes: oraal, vaginaal entransdermaal. Vijftien relevante gerandomiseerde gecontroleerde trials werden geïdentificeerd (includeerden in totaal 2406 patiënten), maar concludeerden dat er geen statistisch verschil was wanneer estradiol en progesteron werden gebruikt in de luteale fase ondersteuning (Huang et al., 2015).
Contradicting this, a meta-analysis published in 2015, analysed on the efficacy ofprogesterone versus progesteron plus oestrogeen of any form for luteal phase supportduring IVF. In totaal werden 11 artikelen geïncludeerd. De resultaten van de statistische analyse wezen uit dat behandeling met progesteron plus oestrogeen meer kans gaf op een klinische zwangerschap dan behandeling met progesteron alleen (gepoolde odds ratio 1,617, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,059-2,471; p=0,026). Er werd geen significant verschil tussen de 2 behandelingsregimes gevonden voor de andere uitkomstmaten. Zoals de auteurs aantoonden, was er een risico op bias aanwezig, aangezien geen van de artikelen blindering behandelde of uitvoerde. Mogelijke beperkingen van deze studie zijn de beperkte steekproefomvang (1756 proefpersonen), de inclusie van verschillende vormen en doseringen van oestrogeensuppletie, en de inclusie van proefpersonen die meer dan 1 cyclus aan een studie bijdroegen (Zhang et al.,2015).
Fatemi et al. (2006), in een prospectieve, gerandomiseerde studie van 201 vrouwen met een normale respons op gonadotropine evalueerden in IVF-cycli GnRH-antagonist aanvullende suppletie van oestradiol met progesteron in de luteale fase. Twee groepen werden gedefinieerd, één met 100 patiënten, 90 van hen ondergingen een embryotransfer en kregen 600mg progesteronvaginaal toegediend. Een andere groep van 101 vrouwen, waarvan 92 een embryotransfer ondergingen en 600mg progesteron kregen in combinatie met 4mg oestradiolvaleraat per dag. Zonder significante verschillen tussen de groepen patiënten werd vastgesteld dat het implantatiepercentage per embryotransfer 37,8% bedroeg voor de groep die alleen progesteronvs kreeg. 42,4% voor de groep die progesteron en estradiol kreeg (p=0,548, niet significant). Wat betreft zwangerschap perembryo teruggeplaatst was het percentage 28,9% in de groep die alleen progesteron gebruikte tegen 32,6% in de groep die progesteron en estradiol gebruikte (p=0,633).
Zo concluderen de auteurs dat de kans op zwangerschap niet toeneemt wanneer er 4mg estradiol wordt toegevoegd aan progesteron in de luteale fase ondersteuning. Om de mogelijke bias in deze studie te minimaliseren, werd een vaste dosis recombinant FSh (rFSH) en een vast GnRH-antagonistenprotocol gebruikt. Bovendien werden alle embryo’s op dag 3 teruggeplaatst en werd de randomisatie uitgevoerd op basis van het aantal teruggeplaatste embryo’s. De keuze voor suppletie met 4 mg oestradiol in de huidige studie was gerandomiseerd.
Ceyhan et al. (2008) toonden in een ander prospectief, gerandomiseerd onderzoek bij 60 vrouwen met een normale respons opgonadotropines en primaire onvruchtbaarheid aan dat in IVF-cycli met rFSH en een vaste multidosis GnRH-antagonist, de aanvullende oestradiolsuppletie met progesteron, gesuppleerde groep in vergelijking met alleen progesteron niet significant (p=0,72) verhoogde zwangerschapspercentages (56,5% vs.61.9%).
In deze studie werd de luteale fase ondersteuning uitgevoerd vanaf de eerste dag na de vangst van de eicel tot de achtste week van de zwangerschap en zijn gebruikt 600mg/dag van gemicroniseerd progesteron in beide groepen, en 100mg/dag, 2x/week, transdermaalestradiol in de testgroep. Naast de kleine steekproefgrootte, erkend door de auteurs, was een van de studiebias dat zwangerschapspercentages gepresenteerd in de studie overschat zijn omdat patiënten met embryo’s van slechte kwaliteit werden geannuleerd voorafgaand aan de embryotransfer, aangezien de overheidsbijstand onvruchtbaarheid in Turkije beperkt is tot slechts drie cycli per paar.
Kwon et al. (2013) presenteerden een gerandomiseerde prospectieve studie, waarbij de luteale fase ondersteuning werd gestart na de vangst van oöcyten. Deze studie omvatte 110 vrouwen van een universiteitskliniek voor onvruchtbaarheid in Seoul. Er werd aangetoond dat in cycli met GnRH-antagonist het toevoegen van estradiol aan progesteron voor luteale suppletie in vergelijking met geïsoleerd gebruik van progesteron het percentage embryo-implantatie significant (2,0% vs. 15,8%,p=0,035) verhoogde bij onvruchtbare patiënten die IVF/ICSI ondergingen. Bovendien verminderde dit supplement gebruik significant (7,4% vs 27,8%, p=0,010) de incidentie van vaginale bloeding luteale.
In deze studie, de luteale fase ondersteuning werd gemaakt van de vangst van eicellen worden gebruikt om te ondersteunen, in beide groepen 90mg/dag van vaginale progesteron (Crinone 8%) en de testgroep kreeg in aanvulling 4mg/dag van estradiol valeraat oraal tot bevestiging van de zwangerschap. Reeds progesteron werd gebruikt tot de tiende week van de zwangerschap. Ondanks de superieure resultaten van de testgroep in vergelijking met het percentage en de uitvoering, was er in de categorie zwangerschapspercentage per cyclus geen statistisch-significante toename (48,5% vs 37,0%,p>0,05).
Ismail Madkour et al. (2016)in een recentere studie, eveneens prospectief, gerandomiseerd, 259 patiënten waren het erover eens dat er geen voordelen zijn met betrekking tot de luteale fase suppletie met extra gebruik van estradiol met progesteron in ICSI-cycli. Van deze 259 patiënten kwamen er 220 in aanmerking voor inclusiecriteria, waarbij gebruik werd gemaakt van het GnRH-antagonistenprotocol voor ovariumstimulatie. Het is opmerkelijk dat er geen significant verschil was tussen de patiënten die werden verdeeld in twee groepen van 110, waarbij groep 1 vaginaal progesteron kreeg van 90mg per dag en de tweede groep, naast progesteron, tweemaal per dag 2mg oestradiol. Het resultaat was dat het zwangerschapspercentage per embryotransfer geen significant verschil vertoonde tussen groep 1 (39,09%) en groep 2 (43,63%) (p=0,3). Ook het percentage zwangerschappen per embryotransfer gaf geen significant verschil te zien tussen groep 1 met 32,7% en groep 2 met 32,7% (p=0,1). Een ander feit dat artikelprovides ons is dat er geen significant verschil in implantatie tarieven en abortus tarieven.
De auteurs merken op dat de resultaten gevonden in het artikel is gerelateerd aan protocollen metGnRH antagonist te bestaan, dan is de noodzaak voor de evaluatie cycli protocollen met langeGnRH agonist. Daarnaast is er te zoeken door middel van grootschalige proeven en analyse doel, de rol van estradiol in de luteale fase suppletie inIVF/ICSI en dosis voor hetzelfde.
Een van de biases te worden aangepakt voor een succesvolle luteale fase ondersteuning is de ideale dag cyclus begin. Studies tonen aan dat zeer vroege hoge progesteron niveaus in de luteale fase, de neiging om zwangerschappen te verlagen. Daarom verkrijgt men door een late ondersteuning van de luteale fase een betere synchronisatie tussen embryo en baarmoederslijmvlies terwijl de embryotransfer wordt uitgevoerd. Het zwangerschapspercentage wordt eerder bereikt bij patiënten die een progesterondosis hebben gekregen (dag 2 of 3) dan bij patiënten die tijdens de late fase (dag 4 of 5) een dosis hebben gekregen.