PMC

Review

Pathogenese van CPPD

De hydrolyse van adenosinetrifosfaat (ATP) genereert energie en levert een verbinding op die anorganisch pyrofosfaat (PPi) wordt genoemd. Dit PPi hoopt zich op in de extracellulaire matrix van het kraakbeen. De afbraak van PPi wordt gekatalyseerd door anorganisch pyrofosfatase in de fibroblasten van chondrocyten. Het is belangrijk om een evenwicht te handhaven tussen de productie en de afbraak van PPi om een normale homeostase van PPi te handhaven. Ofwel verhoogde productie ofwel verminderde verwijdering van PPi in kraakbeen bevordert de overmaat aan PPi om zich te binden met calcium, wat leidt tot de neerslag van CPP kristallen in gewrichtsweefsel.

Het moderne tijdperk van geavanceerde moleculaire genetica heeft de familiaire vormen van CPPD geïdentificeerd met meestal een autosomaal dominant (AD) overervingspatroon, met een relatief jongere leeftijd van aanvang. Mutaties in het gen ANKH op chromosoom 5p hebben een belangrijke invloed op familiaire CPPD . Het ANKH-gen codeert voor een transmembraantransporteiwit, ANK-eiwit genaamd, dat het transport van extracellulair en intracellulair PPi regelt om de normale kraakbeenhomeostase te handhaven. Een ANKH-mutatie leidt tot een verhoogde transcriptie en translatie van het ANK transportproteïne, wat een toename van de functie impliceert. Het gevolg is een verhoogde uitstroom van PPi in de extracellulaire ruimte van chondrocyten, wat de vorming van CPP-kristallen bevordert.

De belangrijkste structurele proteïnen van kraakbeen worden gecodeerd in een gen met de naam COL2A1 dat zich op chromosoom 12q bevindt; de mutatie ervan kan resulteren in een defecte productie van collageen, wat een andere ernstige vorm van familiale chondrocalcinose veroorzaakt. Volgens een genetische studie zijn sommige gevallen van familiaire CPPD ook genetisch in verband gebracht met chromosoom 8q . Bij deze patiënten was de chondrocalcinose secundair aan degeneratie van de kraakbeenmatrix door ernstige osteoartritis (OA).

Het immuunsysteem probeert de CPP-kristalafzettingen in de chondrocyten op te ruimen door fagocytose uit te voeren met behulp van lokale monocyten en macrofagen. CPP-kristallen lokken specifiek de vorming uit van het NOD-like receptor, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasoom, dat de activering van caspase-1 bevordert en de ontstekingscascade in gang zet waarbij pro-inflammatoire cytokines vrijkomen, bv. interleukine-1-beta en interleukine-18. Een ander chemokine, interleukine-8, wordt eveneens geproduceerd door de geactiveerde macrofagen, die de migratie van neutrofielen naar het gewrichtsweefsel induceert, waardoor de ontstekingsreactie nog wordt versterkt. Inzicht in het moleculaire niveau van CPP-geïnduceerde weefselontsteking is essentieel om het potentieel van therapeutische interventies gericht op ontstekingsremming te onderkennen en om meer effectieve geneesmiddelen te onderzoeken.

Klinische presentaties van CPPD

CPPD-gerelateerde artropathieën worden veroorzaakt door de neerslag van CPP-kristallen in het bindweefsel van gewrichten zoals fibrokraakbeen of hyalien kraakbeen en synoviaal membraan. Zij kunnen asymptomatisch zijn of zich uiten in de vorm van verschillende klinische syndromen. De European League Against Rheumatism (EULAR) heeft de term “CPPD” bedacht om alle verschillende fenotypen van calciumpyrofosfaat voorkomens te omvatten (tabel1) .

De klinische presentaties van CPPD zijn hieronder uitvoerig beschreven:

Asymptomatische chondrocalcinose (Lanthaan)

Chondrocalcinose verwijst naar de pathologische verkalking in het kraakbeen, vaak gezien in oudere leeftijdsgroep (>80 jaar) en patiënten met een voorgeschiedenis van gewrichtstrauma. Asymptomatische chondrocalcinose wordt gewoonlijk ontdekt als een incidentele röntgenbevinding bij een symptoomloze patiënt. In het algemeen heeft het geen klinische betekenis; echter, volgens een onderzoek geven patiënten met radiografische chondrocalcinose vaker gewrichtsklachten bij het afnemen van de volledige anamnese in vergelijking met een controlegroep van vergelijkbare leeftijd zonder chondrocalcinose.

Chronische CPP-kristalontstekingsartritis

Chronische CPP-kristalontstekingsartritis is een milde versie van acute artritis. Het presenteert zich met doffe pijn, milde zwelling, ochtendstijfheid en een verminderd bewegingsbereik. De presentatie van chronische CPP-kristalartritis is meestal bilateraal, symmetrisch, waarbij meerdere gewrichten betrokken zijn. De episode van chronische artritis kan vele maanden duren en aanzienlijke vervorming van de gewrichtsweefsels veroorzaken. Wegens overlappende symptomen met reumatoïde artritis, wordt het vaak verkeerd gediagnosticeerd als reumatoïde artritis; daarom is het belangrijk om synoviale vloeistof analyse uit te voeren om een accurate diagnose te stellen.

Pseudo-artrose

Twee verschillende hypothesen zijn voorgesteld over de etiologie van pseudo-OA; het is onduidelijk of primaire OA predisponeert voor de ontwikkeling van CPPD of dat CPP-kristallen de gebeurtenis inleiden door gewrichtsschade te veroorzaken. In gevorderde stadia van OA wordt de afzetting van CPP-kristallen waargenomen in beschadigd gewrichtskraakbeen. Het betreft meestal een kniegewricht, metacarpofalengeale (MCP) gewrichten, pols en schoudergewricht. Recente studies hebben de aanwezigheid aangetoond van een ander type kristallen in OA kraakbeen, namelijk basisch calciumfosfaat (BCP), dat uniek is voor OA; daarom kan hun aanwezigheid deze specifieke vorm van CPPD bevestigen. Het is gebleken dat de concentratie van BCP kristallen sterk correleert met de ernst van OA; dus, middelen gericht tegen BCP kristallen kunnen veelbelovende resultaten geven .

Pseudo-reumatoïde artritis

Deze vorm van CPPD komt relatief minder vaak voor. Het wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als echte reumatische artritis (RA) vanwege de vele overlappende klassieke kenmerken. Patiënten met pseudo-RA presenteren zich meestal met polyarticulaire gewrichtspijn en zwelling (vooral proximaal interfalangeaal gewricht en MCP-gewricht), met een symmetrische verdeling, vergezeld van ochtendstijfheid en verhoogde erytrocytensedimentatie (ESR). In 10% van de gevallen kunnen ook lage titers van de reumatische factor (RF) worden geïsoleerd, wat de diagnostische verwarring nog vergroot. In tegenstelling tot pseudo-RA kan klassieke RA gedifferentieerd worden door de aanwezigheid van hoge titers RF en een meer specifiek antilichaam, anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antilichamen.

Pseudo-neuropathische artropathie

Pseudo-neuropathische artropathie is een ongebruikelijk subtype van CPPD-gerelateerde artropathie, dat nog niet volledig wordt begrepen. Het klinische en radiologische beeld van pseudo-neuropathische artropathie lijkt op neuropathische Charcot gewrichten, ondanks het ontbreken van onderliggende neurologische aandoeningen zoals diabetische perifere neuropathie, syringomyelia en tabes dorsalis . Het veroorzaakt uitgesproken gewrichtsschade in een relatief korte periode. Ondanks normale zenuwgeleidingsonderzoeken en elektromyografie, presenteren patiënten zich met ernstige pijnlijke monoartritis, waarbij meestal het kniegewricht betrokken is.

Acute CPP-kristalartritis (Pseudogout)

Acute CPP-kristalartritis is de meest voorkomende manifestatie van CPPD. De ophoping van CPP-kristallen in het gewrichtskraakbeen en het synoviale membraan zet het immuunsysteem aan tot een ontstekingsreactie, die resulteert in artritis respectievelijk synovitis. Het wordt gekenmerkt door een plotseling optreden van pijn, zwelling en gevoeligheid in het aangetaste gewricht. De aanvallen van acute artritis zijn zelfbeperkend en duren gewoonlijk dagen tot weken. Patiënten kunnen asymptomatisch blijven tussen deze episoden. Operaties of ernstige medische ziekten zoals beroerte, myocardinfarct kunnen acute opflakkeringen van artritis veroorzaken. Pseudo-jicht artritis kan beginnen als een monoartritis in het aanvankelijke verloop van de ziekte, maar het evolueert gewoonlijk naar een polyarticulaire vorm bij ongeveer 2/3de patiënten. Acute CPP-kristalartritis vertoont in de meeste gevallen een asymmetrisch patroon. Het treft vaak grote gewrichten, meestal de knieën. Andere minder frequent betrokken gewrichten zijn de pols, enkel, eerste MTP-gewricht en schoudergewricht.

Diagnose

Klinisch is het moeilijk om CPPD-artropathieën te onderscheiden van echte jicht; daarom wordt de definitieve diagnose bevestigd door het uitvoeren van een artrocentese en synoviaalvloeistofanalyse . Bij deze techniek wordt de synoviale vloeistof die uit het aangetaste gewricht wordt opgezogen, onderzocht onder een polariserende lichtmicroscoop. De karakteristieke kenmerken van CPP-kristallen zijn zwak positieve birefringente kristallen, meestal ruitvormig of staafvormig (Figuur1),1), die blauw van kleur lijken wanneer gekleurd met H&E-kleuring. Wanneer deze kenmerken onder de polarisatiemicroscoop worden gevisualiseerd, worden met CPPD verwante artropathieën gediagnosticeerd.

Een ander belangrijk diagnostisch hulpmiddel voor deze CPPD is röntgenonderzoek. Röntgenfoto’s kunnen verkalkingen in het kraakbeen (chondrocalcinose) detecteren en ook de omvang van de schade in het gewricht onthullen (Figuur (Figuur2).2). Andere radiografische kenmerken die kunnen worden gevisualiseerd zijn osteofyten, de vernauwing van de gewrichtsruimte en subchondrale cysten. Bijkomende radiografische modaliteiten, zoals echografie, MRI en CT kunnen nuttig zijn bij patiënten met atypische plaatsen van CPP-kristalafzetting, bv. atlanto-occipitaal gewricht en wervelkolom (Crowned dens syndroom; Figuur Figuur2)2) . Echografie is het meest gevoelige diagnostische instrument om weefselontsteking en afzettingen van CPP op te sporen, zelfs zonder duidelijke calcificatie op röntgenfoto’s. Gewoonlijk wordt de diagnose gesteld op basis van zowel radiografische als synoviale vloeistofanalyse.

De beoordeling van de onderliggende metabole pathologieën die CPPD veroorzaken, zoals hyperparathyroïdie, hypothyroïdie en hemochromatose, is even belangrijk. Zij kunnen worden gescreend door het meten van de serumspiegels van schildklierhormoon, parathyroïdhormoon en alkalische fosfatase, naast het meten van de serumspiegels van calcium, fosfaat, ijzer en magnesium.

Interventies en behandelingsopties

Het primaire doel voor de behandeling van CPPD is het onder controle houden van de ontsteking en het voorkomen van acute opflakkeringen. Behandeling is niet geïndiceerd voor patiënten met asymptomatische (lanthanische) chondrocalcinose. CPPD patiënten met geassocieerde artritis kunnen algemene maatregelen gebruiken om de stijfheid van de gewrichten te verminderen en de mobiliteit te behouden; zoals lichaamsbeweging, gewichtsvermindering en het dragen van gewrichtsondersteunende hulpmiddelen. Farmacologische behandeling voor CPPD is hieronder samengevat in Tabel22 en is uitvoerig vermeld in de volgende sectie.

Gewoonlijke geneesmiddelen voor de behandeling en preventie van acute flares gerelateerd aan CPPD

Gebaseerd op de klinische onderzoeken, wordt aanbevolen om de aanvallen van acute CPPD-artritis op dezelfde manier te behandelen als echte jicht. In bepaalde gevallen met aanzienlijke zwelling en pijn wordt een gewrichtsaspiratie uitgevoerd om de druk in het gewricht te verminderen; dit heeft zowel diagnostische als therapeutische waarde. Sommige niet-farmacologische maatregelen, zoals het aanbrengen van ijskompressen en het nemen van rust, kunnen de pijn en de zwelling ook tijdelijk verlichten. Anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals NSAID’s en glucocorticoïden blijven de steunpilaar van de behandeling. Zij kunnen bij gelegenheid acute aanvallen beëindigen en de pijn verlichten, maar kunnen het verloop van de ziekte niet veranderen. Colchicine blijft de conventionele behandeling voor het voorkomen van terugkerende episoden van acute opvlammingen.

Nonsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

NSAID’s, met name ibuprofen en indomethacine, worden in lage doses gegeven om de ontsteking te onderdrukken. Als een acute flare onbehandeld blijft, kunnen de symptomen langere tijd aanhouden. NSAID’s blokkeren het enzym cyclo-oxygenase (COX), dat een centrale rol speelt bij de productie van ontstekingsveroorzakende stoffen, de zogenaamde prostaglandinen. Lage doses NSAID’s onderdrukken niet alleen de huidige aanval, maar helpen ook de frequentie van nieuwe episoden van acute opflakkeringen te verminderen. Ondanks de goede werking van NSAID’s staan ze echter ook bekend om hun vele mogelijke bijwerkingen en wisselwerkingen tussen geneesmiddelen, en daarom wordt aanbevolen ze te staken zodra de pijn afneemt. Langdurig gebruik van NSAID’s kan leiden tot nierschade en maagzweren, die kunnen worden tegengegaan door respectievelijk de nierfunctie (bloedcreatinine) te controleren en protonpompremmers (PPI’s) voor te schrijven. NSAID’s moeten worden vermeden bij patiënten met een verhoogd risico op bovenste GI-bloedingen en nier- of leverfalen.

Corticosteroïden

Corticosteroïden (CS) zijn het middel van keuze bij patiënten met contra-indicatie voor NSAID’s en colchicine . CS zijn zeer effectief en werken snel; de respons kan binnen 24 uur na aanvang van de behandeling worden opgemerkt. Het wordt oraal, intra-articulair of intra-musculair toegediend. De voorkeur gaat uit naar intra-articulaire toediening vanwege de lokale werking en de betere verdraagbaarheid bij oudere patiënten met meerdere comorbiditeiten, maar intra-articulaire CS is alleen nuttig bij oligoarticulaire artritis, waarbij één of twee gewrichten betrokken zijn. Orale steroïden worden gegeven in de vorm van prednison of methylprednisolon; ze werken het best bij patiënten met ernstige polyarticulaire aanvallen. Meestal wordt een korte taperingskuur van orale steroïden aanbevolen, omdat deze bij langdurig gebruik gepaard gaan met veel systemische bijwerkingen zoals gewichtstoename, frequente infecties door immunosuppressie, acne, spierzwakte, angstgevoelens en osteoporose. Orale CS kan ook reeds bestaande diabetes verergeren door hyperglycemie te bevorderen. In een prospectieve studie bij 14 patiënten met een acute opflakkering van pseudo-jicht bleek een intra-musculaire injectie met triamcinolon een effectieve behandeling voor de patiënten. Een intra-musculaire injectie met steroïden kan dus beschouwd worden als een redelijk alternatief bij patiënten met een acute flare van CPPD wanneer NSAID’s gecontra-indiceerd zijn en gewrichtsbetrokkenheid polyarticulair is waardoor het gebruik van intra-articulaire CS’s onpraktisch is.

Colchicine

Colchicine (CL) heeft bewezen een wonder te zijn in het voorkomen van acute flares. Het werkt door interferentie met de polymerisatie van microtubuli, noodzakelijk voor de migratie van neutrofielen naar de ontstekingsplaats, naast de remming van de assemblage van het inflammasoom complex . COL wordt bij voorkeur oraal toegediend omdat het bij intraveneuze toediening zeer bijtend is en de extravasatie ervan irritatie en weefselnecrose kan veroorzaken. Niettemin is bij ernstige gastritis, waarbij NSAID’s en orale colchicine moeten worden vermeden, het gebruik van intraveneuze colchicine, voorverdund met 0,9% NaCl, even doeltreffend gebleken.

Andere behandelingsoverwegingen

Zekere patiënten reageren niet op de hierboven genoemde conventionele geneesmiddelen. Daarom zijn sommige ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s) zoals methotrexaat en hydroxychloroquine en andere geneesmiddelen overwogen om refractaire gevallen van CPPD-artritis te behandelen op basis van gerandomiseerde gecontroleerde trials die op kleine schaal zijn uitgevoerd.

Methotrexaat

Hoewel het werkingsmechanisme van methotrexaat (MTX) met betrekking tot de behandeling van CPPD slecht wordt begrepen, wordt aangenomen dat dit komt door zijn ontstekingsremmende en immunosuppressieve eigenschappen. Vanwege zijn immunosuppressieve eigenschap is MTX bijzonder vruchtbaar bij pseudo-reumatische presentatie en polyarticulaire artropathieën met terugkerende acute aanvallen. De ontstekingsremmende rol van MTX kwam duidelijk naar voren in een studie die bij vijf patiënten werd uitgevoerd. Hun acute CPPD was resistent tegen de klassieke behandeling met NSAIDs en steroïden. Lage dosis MTX (5-20 mg/week) verminderde de hoeveelheid pijn, de zwelling van de gewrichten en de serumspiegels van ontstekingsbiomarkers aanzienlijk. Een andere observationele studie, uitgevoerd bij 10 patiënten, toonde aan dat MTX gunstig is voor de behandeling van acute ontstekingen bij patiënten met therapieresistente CPPD met conventionele therapieën.

Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine (HCQ) is van oorsprong een anti-malaria geneesmiddel dat kan worden gebruikt als een adjuvante drug . Verschillende werkingsmechanismen zijn gesuggereerd voor HCQ in de context van de behandeling van CPPD, die alle wijzen op zijn vermogen tot immunomodulatie en vermindering van ontsteking. HCQ blokkeert de activiteit van T-cellen, vermindert de afgifte van verschillende cytokinen (interleukine-1, interleukine-6 en tumornecrosefactor-alfa). Het is ook aangetoond dat het de activiteit van matrixmetalloprotease bij proefdieren remt. In een dubbelblind, prospectief onderzoek van zes maanden bleek HCQ specifiek gunstig te zijn voor chronische CPPD-gerelateerde artropathieën.

Interleukine-1 Receptor Antagonisten

Interleukine-1 receptor antagonisten, met name anakinra, zijn recombinante genetisch gemodificeerde biofarmaceutische geneesmiddelen die competitief binden aan de interleukine-1 receptor, waardoor de werking van interleukine-1, een zeer prominent cytokine in de ontstekingsroute, wordt verhinderd; aldus wordt de assemblage van een inflammasoom complex tot staan gebracht. In een verslag van 16 gevallen waarin het gebruik van NSAID was gecontra-indiceerd en de ziekte refractair was voor behandeling met steroïden, toonde het gebruik van anakinra een gunstige reactie. Een ander gerapporteerd geval vermeldde dat anakinra gunstig was voor zowel profylaxe als behandeling van CPPD bij patiënten met nierfalen bij wie het gebruik van NSAIDs was gecontra-indiceerd

Twee andere recombinante geneesmiddelen die tot deze klasse behoren zijn canakinumab, een neutraliserend monoklonaal antilichaam gericht tegen de interleukine-1 receptor, en rilonacept, ook bekend als interleukine-1 trap, een oplosbaar decoy receptor fusie-eiwit. Zij kunnen worden gebruikt als een doeltreffend alternatief voor CS-resistente gevallen . Een ander immunomodulerend middel, tumor necrose factor-alfa remmer, is niet succesvol gebleken voor CPPD patiënten.

Magnesium

Een dubbelblind, placebogecontroleerd gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT) uitgevoerd met magnesiumcarbonaat bij chronische CPPD artropathie patiënten bleek verbetering te brengen in gewrichtspijn en stijfheid . In vitro studies hebben aangetoond dat CPP kristallen kunnen worden opgelost door magnesium (Mg) samen met de remming van hun kristalgroei. Naast dit feit kan Mg ook worden gebruikt als supplement bij patiënten met CPPD secundair aan Mg-deficiëntie.

Hyaluronan

Natriumhyaluronan is een viscosupplement dat is goedgekeurd voor de behandeling van OA. Het is een natuurlijk voorkomend bestanddeel van de synoviale vloeistof dat het soepel over elkaar glijden van botten mogelijk maakt. Op basis van deze chondroprotectieve eigenschap van hyaluronzuur wordt het intra-articulair geïnjecteerd om de gewrichtsmobiliteit te verhogen en de gewrichtsfunctie te verbeteren wanneer conventionele geneesmiddelen falen. Over het algemeen wordt het goed verdragen door patiënten zonder bijwerkingen; maar van sommige patiënten is gemeld dat ze uren na injecties met hyaluronzuur acute pseudo-septische artritis ontwikkelen.

Radioactieve synovectomie

Radioactieve synovectomie is een minimaal invasieve techniek waarbij kleine radioactieve deeltjes intra-articulair worden geïnjecteerd om ontstoken synovium te verwijderen. Hoewel het kan worden gebruikt om verschillende soorten artritis te behandelen, zijn patiënten met CPPD secundair aan hemofilie de beste kandidaten voor radiosynovectomie, vooral met herhaalde gewrichtsbloedingen . Radiosynovectomie is een veilige, kosteneffectieve en efficiënte therapeutische optie met een goede respons en een lage stralingsblootstelling.

Chirurgie

In het bijzonder kan pseudo-neuropathische artropathie baat hebben bij de chirurgische vervanging van beschadigde gewrichten door een prothese (artroplastie) om de misvorming te corrigeren.

Behandeling van comorbiditeiten

Bij patiënten met onderliggende secundaire stofwisselingsziekten zoals hyperparathyreoïdie, hypothyreoïdie, hypofosfatemie en hypomagnesemie moet een ziekte-specifieke behandeling worden toegepast, ondanks het feit dat dit geen opvallende verbetering van de artropathie zal brengen . Een retrospectieve studie bevestigt dat zelfs parathyroïdectomie geen invloed had op het voorkomen van toekomstige aanvallen of het verminderen van reeds bestaande kraakbeenverkalking.

Mogelijke toekomstige behandelingen voor CPPD-geassocieerde pseudogout

Theoretisch kan elke farmacologische of chirurgische benadering die het ontstaan van CPP-kristallen remt of het oplossen van kristallen bevordert CPPD-artropathieën genezen; vandaar dat meer onderzoek op dit gebied nodig is om betere interventies te verkennen. Het handmatig verwijderen van chondrocytenverkalking door chirurgie is nog steeds een experimentele procedure.

Anti-kristal middelen

De beschikbaarheid van hoge concentraties vrij anorganisch fosfaat in de extracellulaire matrix van chondrocyten lijkt de basis te leggen voor calciumkristallen, daarom kan het gebruik van farmacologische middelen die het vrije fosfaatgehalte kunnen verlagen, zoals probenecid, fosfocitraat (PC) en polyfosfaat (polyP) de vorming van CPP-kristallen voorkomen. Het mechanisme waardoor probenecid de ontwikkeling van CPP-kristallen tegengaat, is vermoedelijk toe te schrijven aan zijn remmende werking op TGF beta-1, een belangrijke stimulator van het NTPPPH-enzym dat nodig is voor de synthese van pyrofosfaat. Bovendien is van een formulering van PC aangetoond dat het een krachtig anti-mineralisatiemiddel is in een diermodel, en dat het dus kan helpen calciumafzettingen te verminderen; maar er zijn geen gegevens beschikbaar over mensen. Een ander middel dat kan worden gebruikt om de CPP-kristallen op te lossen is polyP; het heeft de potentie om de mineralisatie plaatselijk te remmen. Op dit moment is de werking van deze middelen echter een theoretische mogelijkheid, die nog moet worden bevestigd. Men denkt dat de ernst van OA-gerelateerde CPPD (pseudo-OA) verband houdt met de concentratie van BCP-kristallen, en men hoopt dat de ontdekking van geneesmiddelen die zich therapeutisch richten op de neerslag van BCP-kristallen, kan helpen bij de behandeling van pseudo-OA.