Hoewel de oorsprong van de ziekte onbekend is, wordt er gespeculeerd dat het een agressieve genezingsreactie is op kleine scheurtjes in de fascia plantaris, bijna alsof de fascia zichzelf over-repareert na een verwonding. Er zijn ook aanwijzingen dat het genetisch zou kunnen zijn.
In het beginstadium, wanneer de knobbel enkel en/of kleiner is, wordt aanbevolen directe druk op de knobbel(s) te vermijden. Zachte binnenzolen op schoeisel en polstering kunnen helpen.
MRI en sonogram (diagnostische echografie) zijn effectief in het tonen van de omvang van de laesie, maar kunnen de weefselsamenstelling niet onthullen. Zelfs dan kan herkenning van de beeldvormingskenmerken van plantaire fibromatosen helpen bij de klinische diagnose.
chirurgie van de ziekte van Ledderhose is moeilijk omdat pezen, zenuwen en spieren zich zeer dicht bij elkaar bevinden. Bovendien moeten voeten zware lasten dragen en kan een operatie onaangename bijwerkingen hebben. Als een operatie wordt uitgevoerd, is de biopsie overwegend cellulair en wordt vaak de verkeerde diagnose gesteld als fibrosarcoom. Aangezien de zieke zone (laesie) niet ingekapseld is, zijn de klinische marges moeilijk te bepalen. Daarom kunnen er na de operatie delen van het zieke weefsel in de voet achterblijven. Onvoldoende excisie is de belangrijkste oorzaak van recidief.
Radiotherapie vermindert de grootte van de knobbels en vermindert de pijn die ermee gepaard gaat. Het is voor ongeveer 80% effectief, met minimale bijwerkingen.
ostoperatieve bestraling kan het aantal recidieven verminderen. Er is ook wisselend succes geboekt bij het voorkomen van terugkeer door toediening van gadolinium. Van huidtransplantaties is aangetoond dat zij het terugkomen van de ziekte onder controle houden.
In enkele gevallen is ook gemeld dat schokgolven ten minste de pijn verminderen en het mogelijk maken weer te lopen. Momenteel is de FDA bezig met de goedkeuring van de injectie van collagenase. Onlangs is melding gemaakt van een succesvolle behandeling van Ledderhose met cryochirurgie (ook wel cryotherapie genoemd).
Cortisone injecties, zoals Triamcinolone, en clobetasol zalven hebben aangetoond dat ze de progressie van de ziekte tijdelijk vertragen, hoewel de resultaten subjectief zijn en grootschalige studies verre van volledig. Injecties met superoxide dismutase zijn niet succesvol gebleken bij het genezen van de ziekte, terwijl radiotherapie met succes is toegepast op Ledderhose knobbels.
Topische verapamil wordt ook gebruikt om plantaire fibromatose te behandelen.