Chronische Granulomateuze Ziekte
Nicotinamide-adenine dinucleotide fosfaat (NADPH) oxidatie is het belangrijkste proces waarbij superoxide en zijn metabolieten waterstofperoxide en bleek worden gegenereerd (figuur 78-2). Het ontluikende NADPH-oxidase enzymcomplex bestaat uit twee groepen componenten: een heterodimeer membraangebonden complex (cytochroom b558) ingebed in de wanden van secundaire granules en vier afzonderlijke cytosolische eiwitten.12 De structurele componenten worden aangeduid als fox-eiwitten voor fagocytenoxidase. Cytochroom b558 is opgebouwd uit een 91 kDa geglycosyleerde β-keten (gp91phox) en een 22 kDa niet-geglycosyleerde α-keten (p22phox). Deze twee eiwitten omspannen samen het membraan en binden heem en flavin aan de cytosolzijde. Het cytosol bevat de structurele componenten p47phox, p67phox en de regulerende componenten p40phox en rac. Bij cellulaire activering worden de cytosolische componenten p47fox en p67fox gefosforyleerd en binden zij zich stevig aan elkaar. Samen met p40fox en rac combineren deze eiwitten met het cytochroomcomplex (gp91fox en p22fox) om het intacte NADPH-oxidase te vormen. Na de assemblage wordt een elektron onttrokken aan NADPH en gedoneerd aan moleculair zuurstof, wat leidt tot de vorming van superoxide. In aanwezigheid van superoxide-dismutase wordt dit omgezet in waterstofperoxide, dat in aanwezigheid van myeloperoxidase en chloor in het neutrofiele fagosoom wordt omgezet in hypochlorigzuur (bleekwater). De productie van reactieve zuurstofspecies door de fagocyten vergemakkelijkt de activering van de primaire korrelproteïnen neutrofiele elastase en cathepsine G in de fagocyterende vacuole. Dit paradigma voor NADPH oxidase-gemedieerde microbiële doding suggereert dat reactieve oxidanten het meest kritisch zijn als intracellulaire activerings- en signaalmoleculen.
Mutaties in een van de vijf fox componenten van het NADPH oxidase veroorzaken chronische granulomateuze ziekte (CGD), gekenmerkt door terugkerende levensbedreigende infecties door bacteriën en schimmels, en exuberante granuloomvorming (OMIM #306400, 233690, 233700, 233710, 613960). Mutaties in het X-gebonden gp91phox zijn verantwoordelijk voor ongeveer tweederde van de gevallen.13 De rest van de gevallen is autosomaal recessief; er zijn geen autosomaal dominante gevallen van CGD. De frequentie van CGD in de Verenigde Staten kan oplopen tot 1 op 100 000. Klinisch is CGD zeer variabel, waarbij de meerderheid van de patiënten zich in de vroege kinderjaren presenteert, maar latere presentaties komen steeds vaker voor.13
De longen, huid, lymfeklieren en lever zijn de meest frequente plaatsen van infectie (zie tabel 78-1). In Noord-Amerika is de overgrote meerderheid van de infecties bij CGD te wijten aan slechts vijf organismen: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia en Aspergillus spp. In andere landen komen ook Salmonella en Bacille Calmette-Guérin (BCG) infecties veel voor.14 Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) profylaxe vermindert de frequentie van bacteriële infecties in het algemeen en van stafylokokken infecties in het bijzonder. Stafylokokken leverabcessen die bij CGD worden aangetroffen zijn dicht, caseusvormig en moeilijk te draineren, waardoor in bijna alle gevallen chirurgie nodig was. Recente series met corticosteroïden en intraveneuze antibiotica zonder operatie zijn zeer bemoedigend.15 Met het succes van antibacteriële profylaxe en therapie werden schimmelinfecties, meestal veroorzaakt door Aspergillus spp., de belangrijkste doodsoorzaak bij CGD.16 Itraconazolprofylaxe en andere zeer actieve orale antifungale triazolverbindingen hebben de schimmelsterfte bij CGD aanzienlijk verminderd. CGD is de enige primaire ziekte waarbij invasieve aspergillose optreedt in normaal longweefsel.
De granulomateuze manifestaties van CGD zijn bijzonder lastig en betreffen vaak de gastro-intestinale en urogenitale tractus (figuur 78-3). Esophageale, jejunale, ileale, cecale, rectale en perirectale betrokkenheid met granulomata lijken op de ziekte van Crohn. Maaguitgangsobstructie komt vaak voor en kan de eerste presentatie van CGD zijn.17 Blaasgranulomata, ureterale obstructie en urineweginfectie komen ook vaak voor. Steroïdtherapie (b.v. prednison 1 mg/kg/dag, dan afnemend tot een lage dosis op wisselende dagen) is vrij effectief en wordt verrassend goed verdragen voor de behandeling van obstructieve laesies. De frequentie van terugval/recidief van gastro-intestinale granulomateuze aandoeningen is hoog, zodat langdurige onderhoudsbehandeling met lage doses vaak noodzakelijk is. Andere therapieën voor ernstige granulomateuze complicaties zijn cyclosporine A en omleiding voor refractaire rectumziekte. Verscheidene gevallen zijn behandeld met TNF-blokkade. Deze laatste therapie moet met grote voorzichtigheid worden toegepast, omdat deze het aantal ernstige en fatale schimmel- en bacteriële infecties bij CGD verhoogt.18
X-gebonden dragers van gp91phox hebben twee populaties van fagocyten: een die superoxide produceert en een die dat niet doet, wat een karakteristiek mozaïekpatroon oplevert bij oxidatieve burst-testen. Discoïde lupus erythematosus-achtige laesies, aften en fotosensitieve huiduitslag zijn waargenomen bij gp91phox-dragers. Infecties worden meestal niet gezien bij deze vrouwelijke dragers, tenzij de normale neutrofielen lager zijn dan 20%, in welk stadium deze dragers risico lopen op CGD-achtige infecties.12
De diagnose van CGD wordt gesteld door een maat voor de superoxideproductie. Momenteel geven wij de voorkeur aan de dihydrorhodamine (DHR)-test vanwege het relatieve gebruiksgemak, het vermogen om X-gebonden van autosomale patronen van CGD te onderscheiden op flowcytometrie, en de gevoeligheid bij lage aantallen functionele neutrofielen.19 Immunoblot- en mutatieanalyse zijn nodig om respectievelijk het specifieke aangetaste eiwit en de genetische laesie te identificeren. Mannelijk geslacht, vroegere leeftijd bij presentatie en relatief ernstige ziekte suggereren X-gebonden ziekte. Autosomaal recessieve vormen van CGD (meestal p47phox deficiënt) hebben een significant betere prognose dan X-gebonden ziekte. De mortaliteit voor X-gebonden CGD is ongeveer 5% per jaar, vergeleken met 2% per jaar voor de autosomaal recessieve variëteiten.19 Het precieze gendefect moet in alle gevallen worden bepaald, aangezien dit van cruciaal belang is voor genetische counseling en prognostisch significant is. Volledige myeloperoxidase-deficiëntie geeft een DHR-assay die lijkt op CGD, maar een normale superoxideproductie heeft.20
Profylactisch TMP-SMX (5 mg/kg per dag op basis van TMP) vermindert de frequentie van grote bacteriële infecties van ongeveer eens per jaar tot eens per 3,5 jaar zonder toename van ernstige schimmelinfecties bij CGD. De grootste doodsoorzaak bij CGD in hogere-inkomenslanden blijft Aspergillus-pneumonie, maar orale triazolen als profylaxe kunnen schimmelinfectie bij CGD voorkomen. Een grote, multicenter, placebogecontroleerde studie toonde aan dat interferon-gamma (IFN-γ) het aantal en de ernst van infecties bij CGD met 70% verminderde in vergelijking met placebo, ongeacht het overervingspatroon van CGD of het gebruik van profylactische antibiotica, de mate van superoxideproductie, de bactericideactiviteit of het cytochroom b-niveau.21 Daarom is onze huidige aanbeveling om profylaxe met TMP-SMX, itraconazol en IFN-γ (50 µg/m2) te gebruiken bij CGD.22 Azole antifungalen (itraconazol, voriconazol, posaconazol) hebben de voorkeur boven amfotericine B voor de behandeling van actieve schimmelinfecties.
Een microbiologische of histopathologische diagnose is van cruciaal belang voor het beheer van complicaties bij CGD. Bij ernstige infecties zijn leukocytentransfusies gebruikt, hoewel de werkzaamheid daarvan anekdotisch is. Beenmergtransplantatie, zelfs in de setting van actieve infectie of inflammatoire darmziekte, is zeer succesvol geweest voor CGD.23 Gentherapie voor p47phox en gp91phox deficiënties is succesvol geweest, maar niet duurzaam en in sommige gevallen gecompliceerd door myelodysplasie.24