Miep Gies heeft van 6 juli 1942 tot 4 augustus 1944 samen met haar man Jan en andere medewerkers van Opekta (Victor Kugler, Johannes Kleiman en Bep Voskuijl) Otto en Edith Frank, hun dochters Margot en Anne, Hermann, Auguste en Peter van Pels en Fritz Pfeffer helpen onderduiken in verschillende bovenkamers van het bedrijfspand aan de Amsterdamse Prinsengracht. In een interview zei Gies dat ze blij was dat ze de gezinnen kon helpen onderduiken, omdat ze zich grote zorgen maakte over wat er met de Joden in Amsterdam gebeurde. Elke dag zag ze vrachtwagens volgeladen met Joden op weg naar het station, op weg naar concentratiekampen van de nazi’s. Ze vertelde niemand, zelfs niet haar eigen pleegouders, over de onderduikers die ze hielp.
Bij het inkopen van voedsel voor de onderduikers vermeed Gies op allerlei manieren achterdocht: bijvoorbeeld door op een dag verschillende leveranciers te bezoeken. Ze had nooit meer bij zich dan in één boodschappentas kon of wat ze onder haar jas kon verbergen. Om te voorkomen dat de werknemers van Opekta achterdochtig werden, probeerde Gies de schuilplaats niet tijdens kantooruren te betreden. Haar man hielp ook door rantsoenkaarten te verstrekken die hij illegaal had verkregen. Door regelmatig verschillende kruidenierszaken en markten te bezoeken, kreeg Gies een goed inzicht in de bevoorradingssituatie.
In hun appartement, vlakbij het Merwedeplein waar de Franks voor de onderduik hadden gewoond, verborgen Gies en haar man (die tot het Nederlandse verzet behoorde) ook een anti-nazistische universiteitsstudent.
De gevangenneming
Op de ochtend van 4 augustus 1944, zittend aan haar bureau, werd Gies, samen met Voskuijl en Kleiman, geconfronteerd met een man met een geweer die commandeerde: “Blijf zitten! Niet bewegen!” De families waren verraden en de Grüne Polizei arresteerde de mensen die zich verborgen hielden op de Prinsengracht 263, evenals Kugler en Kleiman. De volgende dag ging Gies naar het Duitse politiebureau om te proberen de arrestanten te vinden. Ze bood geld om hun vrijheid te kopen, maar dat lukte niet. Gies en de andere helpers hadden kunnen worden geëxecuteerd als zij waren betrapt op het verbergen van Joden; zij werd echter niet gearresteerd omdat de politieman die haar kwam ondervragen uit Wenen kwam, haar geboortestad. Zij herkende zijn accent en vertelde hem dat zij dezelfde geboortestad hadden. Hij was verbaasd, begon te ijsberen en tegen haar te vloeken, en besloot uiteindelijk om haar te laten blijven. Gies bleef de rest van de oorlog veilig bij haar man in Amsterdam.
Voordat de onderduikplaats door de autoriteiten werd leeggehaald, vond Gies de dagboeken van Anne Frank en bewaarde ze in haar bureaula. Ze was vastbesloten ze aan Anne Frank terug te geven. Nadat de oorlog voorbij was en bevestigd werd dat Anne Frank in Bergen-Belsen was omgekomen, gaf Gies de verzameling papieren en schriften aan de enige overlevende van het Achterhuis, Otto Frank. Nadat hij delen van de dagboeken voor zijn gezin had overgeschreven, bleek dat zijn dochter literair talent had en hij zorgde ervoor dat het boek in 1947 werd gepubliceerd. Gies heeft de dagboeken niet gelezen voordat ze ze aan Otto overhandigde en merkte later op dat als ze dat wel had gedaan, ze ze had moeten vernietigen, omdat de papieren de namen van alle vijf de helpers en van hun leveranciers op de zwarte markt bevatten. Otto Frank haalde haar over het dagboek in de tweede druk te lezen. In 1947 verhuisden Miep en Jan Gies samen met Otto Frank naar de Jekerstraat 65, bij het Merwedeplein.
Gies werd geïnterviewd over haar herinneringen aan het onderduiken van de familie Frank voor de documentairefilm Anne Frank Remembered van Jon Blair uit 1995.