In biologische systemen wordt methylering bewerkstelligd door enzymen. Methylering kan zware metalen modificeren, genexpressie, RNA-verwerking en eiwitfunctie reguleren. Het is erkend als een sleutelproces dat ten grondslag ligt aan epigenetica.
MethanogeneseEdit
Methanogenese, het proces waarbij methaan wordt gevormd uit CO2, omvat een reeks methyleringsreacties. Deze reacties worden uitgevoerd door een reeks enzymen in een familie van anaërobe microben.
In de omgekeerde methanogenese dient methaan als methylerende stof.
O-methyltransferasesEdit
Een grote verscheidenheid aan fenolen ondergaat O-methylering om anisoolderivaten te geven. Dit proces, gekatalyseerd door enzymen zoals caffeoyl-CoA O-methyltransferase, is een sleutelreactie in de biosynthese van lignolen, voorlopers van lignine, een belangrijke structurele component van planten.
Planten produceren flavonoïden en isoflavonen met methyleringen op hydroxylgroepen, d.w.z. methoxybindingen. Deze 5-O-methylering beïnvloedt de oplosbaarheid van de flavonoïde in water. Voorbeelden zijn 5-O-methylgenisteïne, 5-O-methylmyricetine of 5-O-methylquercetine, ook bekend als azaleatine.
EiwittenEdit
Samen met ubiquitine en fosforylering is methylering een belangrijk biochemisch proces voor het wijzigen van de eiwitfunctie. De meest voorkomende eiwitmethyleringen produceren specifieke histonen van arginine en lysine. Ook histidine, glutamaat, asparagine en cysteïne zijn vatbaar voor methylering. Enkele van deze producten zijn S-methylcysteïne, twee isomeren van N-methylhistidine, en twee isomeren van N-methylarginine.
MethioninesynthaseEdit
Methioninesynthase regenereert methionine (Met) uit homocysteïne (Hcy). Bij de totale reactie wordt 5-methyltetrahydrofolaat (N5-MeTHF) omgezet in tetrahydrofolaat (THF), terwijl een methylgroep wordt overgedragen aan Hcy om Met te vormen. Methionine Synthases kunnen cobalamine-afhankelijk en cobalamine-onafhankelijk zijn: Planten hebben beide, dieren zijn afhankelijk van de methylcobalamine-afhankelijke vorm.
In methylcobalamine-afhankelijke vormen van het enzym verloopt de reactie via twee stappen in een ping-pong-reactie. Het enzym wordt eerst in een reactieve toestand gebracht door de overdracht van een methylgroep van N5-MeTHF naar Co(I) in de enzym-gebonden cobalamine (Cob), waarbij methyl-cobalamine(Me-Cob) wordt gevormd dat nu Me-Co(III) bevat en het enzym activeert. Vervolgens reageert een Hcy dat aan een enzymgebonden zink is gecoördineerd om een reactief thiolaat te vormen, met het Me-Cob. De geactiveerde methylgroep wordt van Me-Cob overgedragen op het Hcy-thiolaat, waardoor Co(I) in Cob wordt geregenereerd, en Met uit het enzym vrijkomt.
Zware metalen: arseen, kwik, cadmiumEdit
Biomethylering is de route voor het omzetten van sommige zware elementen in mobielere of dodelijkere derivaten die in de voedselketen kunnen terechtkomen. De biomethylering van arseenverbindingen begint met de vorming van methanearsonaten. Zo worden driewaardige anorganische arseenverbindingen gemethyleerd om methanearsonaat te vormen. S-adenosylmethionine is de methyldonor. De methanearsonaten zijn de precursors voor dimethylarsonaten, opnieuw door de cyclus van reductie (tot methylarseenzuur) gevolgd door een tweede methylering. Voor de biosynthese van methylkwik gelden verwante routes.
Epigenetische methyleringEdit
DNA/RNA-methyleringEdit
DNA-methylering komt bij gewervelde dieren meestal voor op CpG-locaties (cytosine-fosfaat-guanine-locaties – dat wil zeggen, waar een cytosine direct wordt gevolgd door een guanine in de DNA-sequentie). Deze methylering resulteert in de omzetting van het cytosine in 5-methylcytosine. De vorming van Me-CpG wordt gekatalyseerd door het enzym DNA-methyltransferase. Bij zoogdieren komt DNA-methylering veel voor in lichaamscellen, en methylering van CpG-plaatsen lijkt de standaard te zijn. Menselijk DNA heeft ongeveer 80-90% van de CpG-locaties gemethyleerd, maar er zijn bepaalde gebieden, bekend als CpG-eilanden, die CG-rijk zijn (hoog cytosine- en guaninegehalte, bestaande uit ongeveer 65% CG-residuen), waar geen enkele CpG-locatie gemethyleerd is. Deze zijn geassocieerd met de promotors van 56% van de zoogdiergenen, waaronder alle ubiquitair tot expressie komende genen. Eén tot twee procent van het menselijk genoom bestaat uit CpG-clusters, en er is een omgekeerd evenredig verband tussen CpG-methylering en transcriptionele activiteit. Methylering die bijdraagt tot epigenetische overerving kan zowel door DNA-methylering als door eiwit-methylering plaatsvinden. Onjuiste methyleringen van menselijke genen kunnen leiden tot de ontwikkeling van ziekten, waaronder kanker.Evenzo komt RNA-methylering voor in verschillende RNA-soorten, namelijk tRNA, rRNA, mRNA, tmRNA, snRNA, snoRNA, miRNA, en viraal RNA. Verschillende katalytische strategieën worden gebruikt voor RNA-methylering door een verscheidenheid van RNA-methyltransferasen. Men denkt dat RNA-methylering al bestond vóór DNA-methylering in de vroege vormen van leven die op aarde evolueerden.
N6-methyladenosine (m6A) is de meest voorkomende en overvloedige methyleringsmodificatie in RNA-moleculen (mRNA) die in eukaryoten aanwezig zijn. 5-methylcytosine (5-mC) komt ook veel voor in verschillende RNA moleculen. Recente gegevens wijzen er sterk op dat m6A en 5-mC RNA-methylering de regulatie van verschillende biologische processen beïnvloedt, zoals RNA-stabiliteit en mRNA translatie, en dat abnormale RNA-methylering bijdraagt aan de etiologie van ziekten bij de mens.
EiwitmethyleringEdit
Eiwitmethylering vindt meestal plaats op arginine- of lysine-aminozuurresiduen in de eiwitsequentie. Arginine kan eenmaal (monomethylated arginine) of tweemaal worden gemethyleerd, met ofwel beide methylgroepen op één eindstikstof (asymmetrisch dimethylarginine) of één op beide stikstofgroepen (symmetrisch dimethylarginine), door arginine-methyltransferases (PRMT’s). Lysine kan één, twee of drie keer gemethyleerd worden door lysine-methyltransferasen. Eiwitmethylering is het meest bestudeerd in de histonen. De overdracht van methylgroepen van S-adenosylmethionine naar histonen wordt gekatalyseerd door enzymen die bekend staan als histon-methyltransferases. Histonen die op bepaalde residuen gemethyleerd zijn, kunnen epigenetisch werken om genexpressie te onderdrukken of te activeren. Eiwitmethylering is één type post-translationele modificatie.
EvolutieEdit
Methylmetabolisme is zeer oud en kan in alle organismen op aarde worden aangetroffen, van bacteriën tot mensen, wat aangeeft hoe belangrijk het methylmetabolisme voor de fysiologie is. Farmacologische remming van globale methylering in soorten variërend van mens, muis, vis, vlieg, rondworm, plant, alg en cyanobacterie veroorzaakt dezelfde effecten op hun biologische ritmes, wat een geconserveerde fysiologische rol van methylering tijdens de evolutie aantoont.