Na enkele kleine televisie-optredens speelde Hartman in 1977-78 de hoofdrol in de kortstondige Bewitched spin-off, Tabitha. Daarna verscheen ze regelmatig op televisie in gastrollen en in 1981 was ze te zien in de CBS-remake van Jacqueline Susann’s Valley of the Dolls, als Neely O’Hara. Ze was te zien in WLS-TV’s 1979 special “You’re Never Too Old” opgenomen in Marriott’s Great America in Gurnee, IL.
Hartman’s doorbraak als actrice kwam in 1982 toen ze begon te spelen in het prime time drama Knots Landing, als rockzangeres Ciji Dunne. Haar personage begon romances met de personages gespeeld door Ted Shackelford en Michael Sabatino. Hartman was populair bij het publiek, en toen Ciji in 1983 buiten beeld werd vermoord, ontstond er een publieke oproer. Als oplossing werd Hartman teruggehaald in de show als Cathy Geary, ook een zangeres, die later trouwt met een onevenwichtige televangelist gespeeld door een jonge Alec Baldwin. Hartman bleef bij de show tot 1986, toen ze werd ontslagen als gevolg van bezuinigingen en omdat de schrijvers van de show vonden dat er geen verdere verhaallijnen voor haar personage waren. Gedurende haar tijd in de serie, verscheen ze in de film Where the Boys Are ’84 geproduceerd door Allan Carr. Ze zong ook het themalied van de film.
Hartman nam vier solo albums op tussen 1976 en 1987 – twee voor Kirshner Records, een voor RCA Records, en een voor Atlantic Records. Haar meest opmerkelijke nummer is “If Love Must Go”, dat ze uitvoerde in verschillende televisieshows zoals Solid Gold en The Merv Griffin Show. Ondanks extra bijdragen van succesvolle songwriters en producers, waaronder Jeff Barry, Dobie Gray, Bryan Adams, Rick Springfield, Will Jennings, en Holly Knight, waren de albums geen commercieel succes. Haar meest opmerkelijke succes behaalde ze met een duet met haar man getiteld “When I Said I Do”. Het bereikte nummer 1 in de Billboard Hot Country Singles & Tracks charts op 18 december 1999, en werd genomineerd voor een Grammy Award. Het duet werd gerangschikt op #11 op CMT’s 100 Greatest Duets in Country Music in 2005. Ze namen een tweede duet op, getiteld “Easy For Me to Say”, dat in 2002 een hoogtepunt bereikte op #27 in de country muziek hitlijsten.
In de zomer van 1994 was Hartman co-host van Universal Studios Summer Blast, een TV special ter ere van het 30-jarig bestaan van Universal Studios.
In april 2011 werden haar albums Lisa Hartman, Hold On en Letterock op CD uitgebracht met bonustracks door Wounded Bird Records onder licentie van Sony. Haar laatste album, ‘Til My Heart Stops werd in 2008 opnieuw uitgebracht op CD door Wounded Bird Records.
In mei 2012 speelde Hartman de hoofdrol in Flicka: Country Pride, een film van Twentieth Century Fox Home Entertainment. Ze speelt de moeder van een ontluikende ruiter (Kacey Rohl).
In 2005 speelde Hartman in een tv-film, Back to You and Me, op Hallmark Channel.
In 2020 verschenen Clint Black en Lisa Hartman in het vierde seizoen van The Masked Singer als “Snow Owls”, met name als de eerste duet deelnemers van de serie terwijl ze in een eivormig voertuig reden.