Xopenex

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Broncospasmo paradossale

XOPENEX soluzione per inalazione può produrre broncospasmo paradossale, che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica un broncospasmo paradossale, la soluzione per inalazione XOPENEX deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa. Deve essere riconosciuto che il broncospasmo paradossale, quando è associato a formulazioni inalate, si verifica frequentemente con il primo uso di una nuova fiala.

Deterioramento dell’asma

L’asma può deteriorarsi acutamente in un periodo di ore o sincronicamente in diversi giorni o più. Se il paziente ha bisogno di più dosi di XOPENEX soluzione per inalazione del solito, questo può essere un marker di destabilizzazione dell’asma e richiede una rivalutazione del paziente e del regime di trattamento, dando particolare considerazione alla possibile necessità di un trattamento antinfiammatorio, per esempio, corticosteroidi.

Uso di agenti antinfiammatori

XOPENEX soluzione per inalazione non è un sostituto dei corticosteroidi. L’uso del solo agonista beta-adrenergico può non essere adeguato per controllare l’asma in molti pazienti. La considerazione precoce dovrebbe essere data all’aggiunta di agenti anti-infiammatori, per esempio, corticosteroidi, al regime terapeutico.

Effetti cardiovascolari

XOPENEX Soluzione per inalazione, come altri beta-adrenergiciagonisti, può produrre effetti cardiovascolari clinicamente significativi in alcuni pazienti, come misurato dalla frequenza cardiaca, pressione sanguigna e sintomi. Anche se tali effetti non sono comuni dopo la somministrazione di XOPENEX soluzione per inalazione alle dosi raccomandate, se si verificano, il farmaco può essere necessario interrompere. Inoltre, è stato riportato che i beta-agonisti producono cambiamenti nell’elettrocardiogramma (ECG), come appiattimento dell’onda T, prolungamento dell’intervallo QTc e depressione del segmento ST. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto. Pertanto, XOPENEX soluzione per inalazione, come tutte le simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.

Non superare la dose raccomandata

Non superare la dose raccomandata. Sono stati riportati casi mortali in associazione con l’uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici inalati in pazienti con asma. La causa esatta della morte è sconosciuta, ma arrestfollowing cardiaco uno sviluppo inatteso di una crisi asmatica acuta grave andsubsequent hypoxia è sospettato.

Reazioni di ipersensibilità immediata

Reazioni di ipersensibilità immediata possono accadere dopo la somministrazione di levalbuterolo o albuterolo racemico. Le reazioni hanno incluso orticaria, angioedema, rash, broncospasmo, anafilassi e orofaringealedema. Il potenziale di ipersensibilità deve essere considerato nella valutazione clinica dei pazienti che sperimentano reazioni di ipersensibilità immediata mentre ricevono XOPENEX soluzione per inalazione.

Condizioni coesistenti

XOPENEX soluzione per inalazione, come tutte le simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, specialmente insufficienza coronarica, ipertensione e aritmie cardiache; nei pazienti con disturbi convulsivi, ipertiroidismo o diabete mellito; e nei pazienti che sono insolitamente reattivi alle amine simpaticomimetiche. Cambiamenti clinicamente significativi nella pressione sanguigna sistolica e diastolica sono stati visti in singoli pazienti e ci si potrebbe aspettare che si verifichino in alcuni pazienti dopo l’uso di qualsiasi broncodilatatore beta-adrenergico.

Cambiamenti nella glicemia possono verificarsi. Grandi dosi di albuterolo racemico per via endovenosa sono state riportate per aggravare il diabete mellito preesistente e la chetoacidosi.

Ipopotassiemia

Come con altri farmaci agonisti beta-adrenergici, XOPENEX soluzione per inalazione può produrre una significativa ipopotassiemia in alcuni pazienti, possibilmente attraverso lo shunting intracellulare, che ha il potenziale di produrre effetti cardiovascolari avversi.

Informazioni per il paziente

Vedere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE e istruzioni per l’uso della soluzione per inalazione XOPENEX).

I pazienti devono ricevere le seguenti informazioni:

Ipersensibilità

Interrogare i pazienti sull’ipersensibilità precedentemente sperimentata al levalbuterolo o all’albuterolo racemico e consigliare ai pazienti di riferire qualsiasi reazione di ipersensibilità al proprio medico.

Frequenza d’uso

Informare i pazienti di non aumentare la dose o usare XOPENEXSoluzione per inalazione più frequentemente di quanto raccomandato senza consultare il proprio medico. Se i pazienti trovano che il trattamento con XOPENEX Soluzione per Inalazione diventa meno efficace per il sollievo sintomatico, i sintomi peggiorano, o hanno bisogno di usare il prodotto più frequentemente del solito, devono consultare immediatamente un medico.

Broncospasmo paradossale

Informare i pazienti che XOPENEX Soluzione per Inalazione può produrre broncospasmo paradossale. Istruire i pazienti di interrompere XOPENEX Soluzione per inalazione se si verifica un broncospasmo paradossale.

Uso di farmaci concomitanti

Informare i pazienti che utilizzano XOPENEX Soluzione per inalazione, che altri farmaci per inalazione e farmaci per l’asma devono essere presi solo come indicato dal loro medico.

Reazioni avverse comuni

Avvisare i pazienti delle reazioni avverse comuni del trattamento con XOPENEX Soluzione per inalazione, incluse palpitazioni, dolore al petto, battito cardiaco accelerato, mal di testa, vertigini, tremore e nervosismo.

Gravidanza

Avvisare i pazienti in gravidanza o che allattano di contattare il proprio medico riguardo all’uso di XOPENEX Soluzione per Inalazione.

Informazioni generali sulla conservazione e l’uso

Avvisare i pazienti di conservare XOPENEX Soluzione per Inalazione nella busta di alluminio tra 20°C e 25°C (68°F e 77°F) al riparo dalla luce e dal calore eccessivo. Non usare dopo la data di scadenza stampata sul contenitore. Una volta che il sacchetto di alluminio è aperto, utilizzare le fiale entro 2 settimane. Utilizzare le fiale rimosse dalla busta, immediatamente, o proteggere dalla luce e utilizzare entro 1 settimana. Scartare qualsiasi fiala se la soluzione non è incolore.

Avvisare i pazienti di non mescolare XOPENEX Inhalation Solutionwith altri farmaci in un nebulizzatore.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Anche se non ci sono stati studi di carcinogenesi con albuterolo HCl, albuterolo solfato racemico è stato valutato per il suo potenziale cancerogeno.

In uno studio di 2 anni sui ratti Sprague-Dawley, la somministrazione con la dieta di albuterolo solfato racemico ha provocato un aumento significativo legato alla dose nell’incidenza di leiomiomi benigni del mesovariumat a dosi di 2 mg/kg/giorno e superiori (circa 4 volte la dose MRDI di albuterolo HCl per adulti e circa 5 volte la dose MRDI di albuterolo HCl per bambini su una base di mg/m²). In uno studio di 18 mesi nei topi CD-1 e in uno studio di 22 mesi nel criceto dorato, la somministrazione dietetica di albuterolo solfatoracemico non ha mostrato alcuna evidenza di tumorigenicità. Le dosi dietetiche nei topi CD-1 topi erano fino a 500 mg/kg/giorno (circa 540 volte la dose MRDI di levalbuterolo HCl per adulti e circa 630 volte la dose MRDI di levalbuterolo HCl per bambini su una base di mg/m²) e le dosi nello studio sul criceto dorato erano fino a 50 mg/kg/giorno (circa 90 volte la dose MRDI di levalbuterolo HCl per adulti su una base di mg/m² e circa 105 volte la dose MRDI di levalbuterolo HCl per bambini su una base di mg/m²).

Levalbuterolo HCl non è risultato mutageno nel test di Ames o nel CHO/HPRT Mammalian Forward Gene Mutation Assay. Il levalbuterolo HCl non è risultato clastogeno nel test dei micronuclei in vivo nel midollo osseo del topo. Il solfato di racemicalbuterol non era clastogenico in un test di aberrazione cromosomica in vitro in culture cellulari CHO.

Nessuno studio di fertilità è stato condotto con il cloridrato di levalbuterolo. Studi sulla riproduzione nei ratti utilizzando racemobuterolo solfato non hanno dimostrato alcuna evidenza di fertilità compromessa a dosi orali fino a 50 mg/kg/giorno (circa 108 volte la dose massima giornaliera raccomandata di levalbuterolo HCl per adulti su base mg/m²).

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Effetti teratogeni

Categoria gravidanza C.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su XOPENEX soluzione per inalazione in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, XOPENEX soluzione per inalazione deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Durante l’esperienza di commercializzazione a livello mondiale, sono state riportate varie anomalie congenite, tra cui palatoschisi e difetti agli arti, nei neonati di donne trattate con albuterolo racemico che contiene il levalbuterolisomero (principio attivo della soluzione per inalazione XOPENEX). Tuttavia, sincemultiple farmaci sono stati presi durante alcune delle gravidanze e non c’era modello noconsistente di anomalie, non è stato possibile stabilire arelationship tra uso albuterolo racemico e il verificarsi di questi congenitalanomalie.

Negli studi sugli animali, la somministrazione orale di levalbuterolo HCl a conigli bianchi della Nuova Zelanda incinte non ha trovato alcuna prova di teratogenicità a dosi fino a 25 mg/kg/giorno (circa 108 volte la massima dose giornaliera raccomandata per inalazione di levalbuterolo HCl per gli adulti su una base di mg/m²).

Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che il solfato racemico di buterolo era teratogeno nei topi e nei conigli a dosi paragonabili all’intervallo terapeutico umano. Topi gravidi a cui è stato somministrato albuterolo solfato racemico per via sottocutanea hanno avuto un aumento dell’incidenza dose-correlata di palatoschisi nei loro feti (4,5% dei feti a 0,25 mg/kg/giorno o superiore, corrispondente a circa 0,3 volte la dose MRDI, 9,3% dei feti a 2,5 mg/kg/giorno, circa 3 volte la dose MRDI di levalbuterolo HCl per adulti su una base mg/m²). Il farmaco non ha indotto la formazione di palatoschisi quando somministrato per via sottocutanea alla dose di 0,025 mg/kg/giorno (circa 0,03 volte la dose MRDI di levalbuterolo HCl per gli adulti su una base di mg/m²). Inoltre, la somministrazione orale di albuterolo solfato racemico a coniglie gravide ha provocato un’aumentata incidenza di cranioschisi nei feti (circa 215 volte la dose MRDI di levalbuterolo HCl per adulti su una base di mg/m²).

Effetti non teratogeni

Uno studio in cui ratti gravidi sono stati dosati con albuterolo solfato racemico radiomarcato ha dimostrato che il materiale legato al farmaco viene trasferito dalla circolazione materna al feto.

Lavoro e parto

A causa del potenziale degli agonisti beta-adrenergici di interferire con la contrattilità uterina, l’uso di XOPENEX soluzione per inalazione per il trattamento del broncospasmo durante il travaglio deve essere limitato a quei pazienti in cui i benefici superano chiaramente il rischio.

XOPENEX soluzione per inalazione non è stato approvato per la gestione del travaglio pretermine. Il rapporto beneficio/rischio quando il levalbuterolo HCl viene somministrato per la tocolisi non è stato stabilito. Gravi reazioni avverse, incluso l’edema polmonare materno, sono state riportate durante o dopo il trattamento del travaglio prematuro con beta2 -agonisti, incluso l’albuterolo racemico.

Madri in allattamento

Le concentrazioni plasmatiche di levalbuterolo dopo inalazione di dosi terapeutiche sono molto basse negli esseri umani. Non è noto se il levalbuterolo sia escreto nel latte umano.

A causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per l’albuterolo tracomico in studi su animali e la mancanza di esperienza con l’uso diXOPENEX soluzione per inalazione da parte di madri che allattano, si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre. Si deve usare cautela quando XOPENEX soluzione per inalazione viene somministrato ad una donna che allatta.

Uso pediatrico

Pazienti pediatrici di 6 anni e più

La sicurezza e l’efficacia di XOPENEX soluzione per inalazione sono state stabilite in pazienti pediatrici di 6 anni e più in uno studio clinico adeguato e ben controllato.

Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni

XOPENEX soluzione per inalazione non è indicato per i pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni.

Sperimentazioni cliniche con XOPENEX soluzione per inalazione in questo gruppo di età non hanno raggiunto l’endpoint primario di efficacia e hanno dimostrato un aumento del numero di reazioni avverse legate all’asma in seguito al trattamento cronico con XOPENEX.

XOPENEX Soluzione per inalazione è stato studiato in 379 pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni con asma o malattia reattiva delle vie aeree – (291 pazienti da 2 a 5 anni di età, e 88 pazienti dalla nascita a meno di 2 anni di età). I dati di efficacia e sicurezza per XOPENEX Soluzione per inalazione in questo gruppo di età sono disponibili principalmente da uno studio di 3 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, attivo e controllato con placebo (Studio 1) in 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni, di cui 119 hanno ricevuto XOPENEX Soluzione per inalazione. Durante il periodo di trattamento di 3 settimane, ci sono state differenze di trattamento non significative nel punteggio totale del Pediatric Asthma Questionnaire (PAQ) tra i gruppi che hanno ricevuto XOPENEX Inhalation Solution 0.31 mg, XOPENEX Inhalation Solution 0.63 mg, albuterolo racemico e placebo. Sono disponibili ulteriori dati sulla sicurezza in seguito a dosaggio cronico da uno studio multicentrico, randomizzato, in cieco modificato, controllato con placebo di 4 settimane (Studio 2) su 196 pazienti di età compresa tra la nascita e i 3 anni, 63 dei quali hanno ricevuto XOPENEX Soluzione per inalazione in aperto. In questi due studi, le esacerbazioni dell’asma emergenti dal trattamento o le reazioni avverse legate all’asma e le interruzioni del trattamento dovute all’asma si sono verificate con una frequenza maggiore nei soggetti trattati con XOPENEX per inalazione rispetto al controllo (Tabella 5). Altre reazioni avverse erano coerenti con quelle osservate nella popolazione dello studio clinico di pazienti di 6 anni e più.

Tabella 5: Reazioni avverse legate all’asma in studi clinici di 3 e 4 settimane in bambini nati da un anno e mezzo.in bambini dalla nascita fino a < 6 anni di età

	Esacerbazioni dell’asma* n (%)	Interruzioni del trattamento dovute all’asma n (%)	Reazioni avverse correlate all’asmacorrelate all’asma** n (%)
Studio 1
XOPENEX 0.31 mg, n=58	6 (10)	4 (7)	–
XOPENEX 0.63 mg, n=51	7 (14)	6 (12)	–
Albuterolo racemico, n=52	3 (6)	2 (4)	–
Placebo, n=50	2 (4)	2 (4)	–
Studio 2
XOPENEX 0.31 mg, n=63	–	2 (3)	6 (10)
Levalbuterolo HFA per inalazione aerosol, n=65	–	1 (2)	8 (12)
Placebo, n=68	–	0	3 (4)
*Esacerbazione dell’asma definita come peggioramento dei sintomi dell’asma o della funzione polmonare che ha richiesto una delle seguenti: visita al pronto soccorso, ricovero, intervento terapeutico con steroidi orali o parenterali, visita ambulatoriale non programmata per trattare i sintomi acuti dell’asma **Include i seguenti termini preferiti (se considerati dallo sperimentatore essere correlati o non correlati al farmaco): asma, tosse, ipossia, status asthmaticus, tachipnea

Uso geriatrico

Gli studi clinici di XOPENEX soluzione per inalazione non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se essi rispondono diversamente dai soggetti più giovani. Solo 5 pazienti di 65 anni e più sono stati trattati con XOPENEX soluzione per inalazione in uno studio clinico di 4 settimane (n=2 per 0,63 mg e n=3 per 1,25 mg). In questi pazienti, la broncodilatazione è stata osservata dopo la prima dose il giorno 1 e dopo 4 settimane di trattamento. In generale, i pazienti di 65 anni e più devono essere iniziati con una dose di 0,63 mg di XOPENEX soluzione per inalazione. Se clinicamente giustificato a causa di insufficiente risposta broncodilatatoria, la dose di XOPENEX soluzione per inalazione può essere aumentata nei pazienti anziani come tollerato, in combinazione con frequenti monitoraggi clinici e di laboratorio, fino alla massima dose giornaliera raccomandata.

Malattia renale

Albuterolo è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene, e il rischio di reazioni tossiche può essere maggiore nei pazienti con funzione renale compromessa. Perché i pazienti anziani sono più probabilità di avere diminuito la funzione renale, la cura dovrebbe essere presa nella selezione della dose, e può essere utile tomonitorare la funzione renale.