Xantoma

Sei sicuro della diagnosi?

Cosa si deve cercare nell’anamnesi

Gli xantomi sono macule, papule, noduli o placche che si distinguono per un colore giallo dovuto al lipide che si trova nelle cellule di schiuma che sono il marchio istologico di queste lesioni. Le lesioni xantomatose sono di due tipi: xantomi, di per sé, che sono discussi qui e nelle sottosezioni successive; e xantogranulomi che sono discussi in dettaglio in un’altra sezione.

La maggior parte degli xantomi sono associati a disturbi del metabolismo, del contenuto o della struttura delle lipoproteine. Possono essere categorizzati in gruppi morfologici, ciascuno con associazioni cliniche distinte: eruttivo, tendineo, tuberoso, piano e xantelasma.

• Come implica il nome, gli xantomi eruttivi si sviluppano rapidamente in colture o piogge. Queste papule dermiche giallo-rosse possono essere piuttosto infiammatorie nella loro fase acuta, causando prurito e tenerezza (Figura 1, Figura 2, Figura 3).

• A crescita lenta e a volte di aspetto sottile all’inizio del loro decorso, gli xantomi tendinei si presentano come noduli sottocutanei sodi o duri con pelle normale sovrastante, prediligendo i tendini di Achille e i tendini estensori delle dita (Figura 4).

• Gli xantomi tuberosi sono papule o noduli che appaiono tipicamente su gomiti, ginocchia e natiche, e meno comunemente, altre aree (Figura 5, Figura 6).

• Gli xantomi piani o planari sono lesioni con una morfologia relativamente piatta e quindi possono apparire presto come macule. Comprende diversi sottoinsiemi ben definiti, alcuni patognomonici di malattie specifiche: xantomi intertriginosi, xantomi della piega palmare, xantomi planari della colestasi, xantoma piano diffuso e xantelasma (considerato separatamente di seguito)

• Il xantelasma, chiamato anche xantelasma palpebrale, appare come macule o placche da giallo a grigio sulle palpebre e sulla pelle periorbitale. Sono i più comuni e meno specifici degli xantomi (Figura 7).

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Figura 4.

Figura 5.

Figura 6.

Figura 7.

Menzionato solo per fornire un contrasto, gli xantogranulomi sono associati a disturbi della proliferazione istiocitaria (non anomalie lipoproteiche). Maggiori informazioni su di loro si trovano in altre sezioni dedicate.

Riscontri caratteristici all’esame fisico

Ogni tipo di xantoma ha una morfologia distintiva che può aiutare la diagnosi all’esame clinico. Tutti sono unificati da una componente gialla impartita dai lipidi nelle cellule di schiuma. Gli xantomi eruttivi appaiono come papule dermiche rosso-gialle, da 1 a 4 mm di dimensione con una predilezione per le superfici estensorie delle mani, delle braccia, delle ginocchia e delle natiche. Gli xantomi tendinei si manifestano come noduli sottocutanei da sodi a duri con pelle normale sovrastante. Si trovano tipicamente sopra il tendine d’Achille e i tendini estensori della mano.

Gli xantomi tuberosi sono noduli sottocutanei sulle superfici estensorie dei gomiti, delle ginocchia, delle nocche e delle natiche. Gli xantomi piani si presentano come macule o placche dermiche ben circoscritte (tranne nel caso dello xantoma piano diffuso), non infiammatorie. Gli xantelasmi sono macule o placche da giallo a grigio presenti sulle palpebre e sulla pelle periorbitale.

Risultati attesi degli studi diagnostici

Istopatologia

La caratteristica istopatologica distintiva di tutti gli xantomi è la presenza di cellule di schiuma nel derma. Queste cellule rappresentano macrofagi che hanno fagocitato lipidi. Queste cellule si colorano positivamente per i lipidi con macchie speciali (Oil-red-O).

Alcuni sottotipi possono avere caratteristiche istologiche che possono aiutare a confermare la diagnosi clinica. Per esempio, gli xantomi eruttivi, specialmente nelle loro fasi acute e infiammatorie, possono avere un infiltrato di cellule infiammatorie composto da linfociti, istiociti (con l’accompagnamento della presenza di cellule giganti) e neutrofili.

Gli xantomi tendinei (e alcuni xantomi tuberosi) possono avere fessure di colesterolo che si colorano con macchie speciali (macchia di Schultz) e sono doppiamente rifrangenti.

Test sierologici

I pazienti con uno xantoma dovrebbero avere un profilo lipidico (o lipoproteico) a digiuno eseguito soprattutto perché molti sono diagnostici di specifiche anomalie lipoproteiche:

Gli xantomi eruttivi si verificano in presenza di chilomicronemia (es. deficit di lipoproteina lipasi) in cui i pazienti hanno chilomicroni (e quindi trigliceridi) molto elevati.

Gli xantomi tendinei si verificano in presenza di lipoproteine a bassa densità o colesterolo elevati (es, ipercolesterolemia familiare eterozigote e meno comunemente con colestanolemia o sitosterolemia). Gli xantomi intertriginosi sono patognomonici per l’ipercolesterolemia familiare omozigote.

Gli xantomi della piega palmare (specialmente in concomitanza con gli xantomi tuberosi del gomito) sono patognomonici della malattia da rimozione residua o della disbetalipoproteinemia. Per i pazienti con xantoma planare diffuso, normolipemico, una valutazione per valutare una sottostante discrasia delle plasmacellule, un mieloma multiplo o un linfoma dovrebbe includere un emocromo completo con differenziale, un’elettroforesi delle proteine del siero e un’elettroforesi delle proteine delle urine.

Conferma della diagnosi

Ogni sottotipo di xantoma, con la sua morfologia unica, ha il suo insieme di mimiche cliniche. Alcuni degli elementi comunemente incontrati nella diagnosi differenziale delle lesioni xantomatose sono inclusi qui sotto:

• Gli xantomi eruttivi specialmente durante la fase infiammatoria acuta possono mimare l’acne, il mollusco e le reazioni ai farmaci.

• Sxantomi tendinei e tuberosi possono essere scambiati per cisti, lipomi e altre neoplasie benigne.

• Sxantomi piani possono essere confusi con amilodiosi, sarcoidosi e pseudoxanthoma elasticum.

• Il xantelasma deve essere differenziato dai tumori annessiali e dallo xantogranuloma necrobiotico.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

Chi ha disturbi sottostanti del metabolismo delle lipoproteine, primari o secondari.

Gli xantomi eruttivi sono patognomonici della chilomicronemia, che può essere primaria o secondaria. I disturbi primari includono la carenza di lipoproteina lipasi e l’iperlipoproteinemia familiare di tipo V. I fattori secondari includono il diabete mellito, la sindrome nefrosica, l’ipotiroidismo e la malattia di stoccaggio del glicogeno di tipo I. I farmaci e le ingestioni possono indurre la chilomicronemia come l’alcol, i retinoidi, gli estrogeni, gli antipsicotici e gli inibitori delle proteasi.

Gli xantomi tendinei sono associati a: ipercolesterolemia familiare eterozigote e omozigote (FH). La forma eterozigote è di gran lunga più comune con circa 1 su 500 individui affetti. L’incidenza della forma omozigote di FH è di 1 individuo su 1 milione.

Lo xantoma tuberoso è comunemente associato alla malattia da rimozione del residuo o alla disbetalipoproteinemia. Spesso la sindrome clinica della disbetalipoproteinemia viene smascherata in presenza di un’ulteriore anomalia caratterizzata da una sovrapproduzione di VLDL come il diabete mellito, l’obesità o l’ipotiroidismo.

Gli xantomi piani o planari comprendono diverse sottocategorie distinte di lesioni, ciascuna associata a disturbi unici. Gli xantomi intertriginosi sono patognomonici dell’ipercolesterolemia familiare omozigote. Gli xantomi della piega palmare sono associati alla disbetalipoproteinemia. Gli xantomi planari della colestasi sono associati a ostruzioni primarie o secondarie del sistema biliare. Gli xantomi planari diffusi sono associati a paraproteinemie tra cui il mieloma, la leucemia e il linfoma.

Il xantelasma può essere associato al normale metabolismo lipidico così come al disordine del metabolismo delle lipoproteine (incluso FH omozigote ed eterozigote e la disbetalipoproteinemia).

Qual è la causa della malattia?

Eziologia

Patofisiologia

Gli xantomi sono un’espressione cutanea di un anormale metabolismo, contenuto o struttura delle lipoproteine, con conseguente accumulo di lipoproteine nel plasma e/o deposito di lipoproteine o dei loro componenti nei tessuti. Nel derma, nel tessuto sottocutaneo e nei tendini, il risultato finale è la trasformazione dei macrofagi in cellule di schiuma cariche di lipidi e la formazione di lesioni xantomatose.

La chiave per comprendere le differenze tra le varie lesioni xantomatose è la comprensione del metabolismo delle lipoproteine. La funzione principale delle particelle lipoproteiche è quella di trasportare i lipidi nel plasma. I trigliceridi e i colesteroli sono trasportati all’interno del nucleo idrofobico della particella, mentre la superficie idrofila è composta da fosfolipidi e apolipoproteine.

La via esogena del metabolismo delle lipoproteine inizia con i trigliceridi alimentari trasportati negli enterociti come acidi grassi liberi e monogliceridi. Nell’enterocita questi costituenti sono riformati in trigliceridi, che sono successivamente combinati con colesterolo non esterificato, fosfolipidi e apolipoproteine per formare i chilomicroni.

Le apolipoproteine agiscono come cofattori e recettori per le funzioni metaboliche e il traffico dei chilomicroni. La principale apolipoproteina presente nel chilomicrone è la B48. Tuttavia, le apolipoproteine C ed E agiscono rispettivamente come cofattori e molecole di traffico. Il percorso endogeno inizia nel fegato e comporta l’esportazione di trigliceridi e particelle di colesterolo di nuova sintesi o riciclati. Nel fegato vengono prodotte molecole di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Sono particelle ricche di trigliceridi che contengono relativamente più colesterolo del chilomicrone. La molecola VLDL contiene la molecola Apoliproteina-100 come apolipoproteina predominante. Come i chilomicroni, una volta che le VLDL lasciano il fegato, viaggiano attraverso la circolazione periferica dove la lipoproteina lipasi agisce sui suoi elementi trigliceridi. Quando i trigliceridi vengono rimossi dalle VLDL, si formano delle particelle residue chiamate resti di VLDL che continuano a viaggiare nella circolazione.

I resti di VLDL vengono rimossi dalla circolazione dall’interazione dell’apolipoproteina-E e dell’apolipoproteina-100 con i recettori sugli epatociti. Dopo il riconoscimento delle apolipoproteine da parte dei recettori sugli epatociti, i resti di VLDL vengono internalizzati. Molte molecole VLDL sono degradate negli epatociti in lipidi costituenti; tuttavia, una parte di queste particelle interagisce con la lipasi epatica, che rimuove i trigliceridi residui e converte le VLDL in LDL.

Le particelle VLDL trasportano la maggior parte del colesterolo presente nel siero a digiuno. Sono associate all’apolipoproteina-100 che a sua volta è riconosciuta dai recettori LDL. Tre quarti delle LDL sono rimosse dalla circolazione dai recettori LDL sugli epatociti. La frazione rimanente viene rimossa dai tessuti periferici attraverso vie mediate da non recettori.

L’identificazione di questi pazienti e il trattamento sistemico diretto a normalizzare i livelli plasmatici di lipidi è importante, poiché il deposito di questi lipidi nei tessuti promuove la malattia aterosclerotica.

Opzioni di trattamento

Medicinali sistemici per abbassare i lipidi plasmatici

– Acidi fibrici

– Niacina

– Inibitori della HMG CoA reduttasi (Statine)

– Sequestranti degli acidi biliari

– Ezetemibe

Chirurgici Trattamenti per le lesioni xantomatose

– Escissione chirurgica

– Crioterapia

Approccio terapeutico ottimale per questa malattia

Il trattamento degli xantomi è diretto alla correzione dell’anomalia lipidica sottostante. Le sfumature uniche del trattamento sono discusse in dettaglio nelle rispettive sezioni. Può essere necessario impiegare una varietà di modalità tra cui la modifica della dieta, i farmaci sistemici e il trattamento chirurgico delle lesioni xantomatose più grandi.

Gestione del paziente

La gestione di un paziente con una lesione xantomatosa è unica per ogni sottotipo e può essere consultata in ogni sottosezione. Tuttavia, alcuni temi importanti e ampi sono degni di essere sottolineati.

L’identificazione dell’anomalia lipidica è forse il singolare contributo più importante per la cura di questi pazienti. Una volta identificata, possono essere utilizzati i corretti farmaci sistemici e/o modalità fisiche o tecniche chirurgiche. Dopo aver corretto l’anomalia lipidica, ci si può aspettare che molte delle lesioni cutanee si risolvano. È importante notare che, poiché molte di queste condizioni conferiscono un rischio elevato di malattia aterosclerotica, questo rischio può anche essere ridotto con il trattamento.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

Ogni tipo di lesione xantomatosa può essere incontrato in uno scenario clinico unico:

Sono stati riportati xantomi eruttivi in pazienti con ipertrigliceridemia di tipo IV, ipotiroidismo, sindrome nefrosica e malattia da accumulo di glicogeno di tipo I (malattia di von Gierke).

Sono stati riportati xantomi tendinei in condizioni che inducono l’elevazione del colestanolo (steroli vegetali) la sovrapproduzione di apo-B, la disbetalipoproteinemia familiare, disglobulinemie e colestasi epatica. Gli xantomi tendinei sono stati segnalati anche in persone con lipidi normali.

Xantelasma è stato segnalato in pazienti senza alcun aumento manifesto dei livelli di lipidi, ma sono eterozigoti per l’allele anormale, apolipoproteina-E2. Questi pazienti non hanno caratteristiche biochimiche o cliniche della sindrome clinica della disbetalipoproteinemia familiare, che si manifesta in alcune persone omozigote per l’apolipoprotiene-E2. Non è chiaro se questi pazienti sono ad un rischio elevato di aterosclerosi.

Qual è l’evidenza?

Cruz, PD, East, C, Bergstresser, PR. “Xantomi dermici, sottocutanei e tendinei: marcatori diagnostici per disturbi specifici delle lipoproteine”. J Am Acad Dermatol. vol. 19. 1988. pp. 95-111. (Viene presentata una rassegna delle manifestazioni dermatologiche dei vari tipi di xantomi.)

Elder, DE. “Lever’s Histopathology of the Skin”. 2005. (Le caratteristiche istologiche salienti dello xantoma sono esaminate.)

Kasper, DL, Harrison, TR. “Disturbi del metabolismo delle lipoproteine, in Harrison’s Principles of internal medicine”. 2005. (Una revisione del metabolismo delle lipoproteine e il trattamento dell’iperlipidemia.)

Gómez, JA, Gónzalez, MJ, de Moragas, JM, Serrat, J, Gónzalez-Sastre, F, Pérez, M. “Apolipoprotein E phenotypes, lipoprotein composition, and xanthelasmas”. Arch Dermatol. vol. 125. 1989. pp. 1281-2. Anche se quasi la metà dei pazienti con xantelasma sono normolipemici, alcuni pazienti sono portatori eterozigoti dell’allele anomalo apolipoprotien-E2. Non è chiaro se questi pazienti sono ad un rischio aumentato di aterosclerosi.

Bergman, R. “La patogenesi e il significato clinico dello xantelasma palpebrario”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 236-42. In questo studio di pazienti con xantelasma quasi la metà dei pazienti sono risultati essere iperlipidemici. Illustrando la necessità di sottoporre a screening i pazienti con xantelasma, specialmente i pazienti giovani.

Goodman, LS. “Basi farmacologiche della terapeutica di Goodman e Gilman”. 2011. Una revisione delle varie opzioni di trattamento per l’iperlipidemia.