FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Valacyclovir è un farmaco antivirale attivo contro i virus α-herpes.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di valaciclovir e aciclovir dopo la somministrazione orale di VALTREX è stata studiata in 14 studi su volontari che hanno coinvolto 283 adulti e in 3 studi che hanno coinvolto 112 soggetti pediatrici da 1 mese a meno di 12 anni.
Farmacocinetica negli adulti
Assorbimento e biodisponibilità
Dopo la somministrazione orale, il valaciclovir cloridrato viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e quasi completamente convertito in aciclovir e L-valina dal metabolismo intestinale e/o epatico di primo passaggio.
La biodisponibilità assoluta di aciclovir dopo la somministrazione di VALTREX è 54,5% ± 9,1% come determinato dopo una dose orale di 1 grammo di VALTREX e una dose di aciclovir di 350 mg per via endovenosa a 12 volontari sani. La biodisponibilità di aciclovir dalla somministrazione di VALTREX non è alterata dalla somministrazione con il cibo (30 minuti dopo una colazione di 873 Kcal, che includeva 51 grammi di grasso).
Le stime dei parametri farmacocinetici di aciclovir dopo la somministrazione di VALTREX a volontari adulti sani sono presentate nella tabella 3. C’è stato un aumento meno che proporzionale alla dose nella concentrazione massima di aciclovir (Cmax) e nell’area sotto la curva di concentrazione-tempo di aciclovir (AUC) dopo la somministrazione di una dose singola e di più dosi (4 volte al giorno) di VALTREX da dosi comprese tra 250 mg e 1 grammo.
Non c’è accumulo di aciclovir dopo la somministrazione di valaciclovir ai regimi di dosaggio raccomandati in adulti con funzione renale normale.
Tabella 3. Parametri farmacocinetici medi (±SD) dell’aciclovir nel plasma dopo la somministrazione di VALTREX a volontari adulti sani
Distribuzione
Il legame del valaciclovir alle proteine del plasma umano varia dal 13,5% al 17,9%. Il legame dell’aciclovir alle proteine plasmatiche umane varia dal 9% al 33%.
Metabolismo
Il valaciclovir viene convertito in aciclovir e L-valina dal metabolismo intestinale e/o epatico di primo passaggio. L’aciclovir viene convertito in piccola misura in metaboliti inattivi dall’aldeide ossidasi e dall’alcol e aldeide deidrogenasi. Né il valaciclovir né l’aciclovir sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Le concentrazioni plasmatiche di valaciclovir non convertito sono basse e transitorie, generalmente diventano non quantificabili entro 3 ore dalla somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche di picco di valaciclovir sono generalmente inferiori a 0,5 mcg/mL a tutte le dosi. Dopo la somministrazione di una singola dose di 1 grammo di VALTREX, le concentrazioni plasmatiche medie di valaciclovir osservate sono state rispettivamente di 0,5, 0,4 e 0,8 mcg/mL in soggetti con disfunzione epatica, insufficienza renale e in soggetti sani che hanno ricevuto cimetidina e probenecid in concomitanza.
Eliminazione
La disposizione farmacocinetica dell’aciclovir somministrato tramite valaciclovir è coerente con l’esperienza precedente dell’aciclovir endovenoso e orale. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 1 grammo di valaciclovir radiomarcato a 4 soggetti sani, il 46% e il 47% della radioattività somministrata è stata recuperata nelle urine e nelle feci, rispettivamente, nel corso di 96 ore. L’aciclovir ha rappresentato l’89% della radioattività escreta nelle urine. La clearance renale di aciclovir dopo la somministrazione di una singola dose da 1 grammo di VALTREX a 12 soggetti sani è stata di circa 255 ± 86 mL/min, che rappresenta il 42% della clearance plasmatica apparente totale di aciclovir.
L’emivita di eliminazione plasmatica di aciclovir era in media da 2,5 a 3.3 ore in tutti gli studi di VALTREX in soggetti con funzione renale normale.
Popolazioni specifiche
Pazienti con insufficienza renale
Riduzione del dosaggio è raccomandata in pazienti con insufficienza renale.
Dopo la somministrazione di VALTREX a soggetti con ESRD, l’emivita media di aciclovir è di circa 14 ore. Durante l’emodialisi, l’emivita di aciclovir è di circa 4 ore. Circa un terzo dell’aciclovir presente nel corpo viene rimosso dalla dialisi durante una sessione di emodialisi di 4 ore. La clearance plasmatica apparente dell’aciclovir nei soggetti in dialisi era di 86,3 ± 21,3 mL/min/1,73 m2 rispetto a 679,16 ± 162,76 mL/min/1,73 m2 nei soggetti sani.
Pazienti con compromissione epatica
La somministrazione di VALTREX a soggetti con malattia epatica moderata (cirrosi provata da biopsia) o grave (con e senza ascite e cirrosi provata da biopsia) ha indicato che il tasso ma non l’estensione della conversione di valaciclovir in aciclovir è ridotto, e l’emivita di aciclovir non è influenzata. La modifica del dosaggio non è raccomandata per i pazienti con cirrosi.
Pazienti con malattia da HIV-1
In 9 soggetti con malattia da HIV-1 e conta delle cellule CD4+ inferiore a 150 cellule/mm3 che hanno ricevuto VALTREX al dosaggio di 1 grammo 4 volte al giorno per 30 giorni, la farmacocinetica di valaciclovir e aciclovir non era diversa da quella osservata in soggetti sani.
Pazienti geriatrici
Dopo la somministrazione di una singola dose di 1 grammo di VALTREX in soggetti geriatrici sani, l’emivita di aciclovir era di 3,11 ± 0,51 ore rispetto a 2,91 ± 0,63 ore in soggetti adulti sani più giovani. La farmacocinetica dell’aciclovir in seguito alla somministrazione orale di una o più dosi di VALTREX in soggetti geriatrici varia in base alla funzione renale. Può essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti geriatrici, a seconda dello stato renale sottostante del paziente.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica di aciclovir è stata valutata in un totale di 98 soggetti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e meno di 12 anni) dopo la somministrazione della prima dose di una sospensione orale estemporanea di valaciclovir. Le stime dei parametri farmacocinetici dell’aciclovir dopo una dose di 20 mg/kg sono riportate nella tabella 4.
Tabella 4. Stima dei parametri farmacocinetici medi (±SD) dell’aciclovir nel plasma dopo la somministrazione della prima dose di 20 mg/kg di valaciclovir in sospensione orale a soggetti pediatrici rispetto alla dose singola da 1 grammo di VALCLOVIR. 1-Gram Single Dose di VALTREX agli adulti
Studi di interazione farmacologica
Quando VALTREX viene co-somministrato con antiacidi, cimetidina e/o probenicid, digossina o diuretici tiazidici in pazienti con funzione renale normale, gli effetti non sono considerati di rilevanza clinica (vedi sotto). Pertanto, quando VALTREX viene co-somministrato con questi farmaci in pazienti con funzione renale normale, non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio.
Antacidi
La farmacocinetica di aciclovir dopo una singola dose di VALTREX (1 grammo) non è stata modificata dalla co-somministrazione di una singola dose di antiacidi (Al3+ o Mg++).
Cimetidina
Ciclovir Cmax e AUC dopo una singola dose di VALTREX (1 grammo) sono aumentati dell’8% e del 32%, rispettivamente, dopo una singola dose di cimetidina (800 mg).
Cimetidina più probenecid
Ciclovir Cmax e AUC dopo una singola dose di VALTREX (1 grammo) sono aumentate del 30% e 78%, rispettivamente, dopo una combinazione di cimetidina e probenecid, principalmente a causa di una riduzione della clearance renale di aciclovir.
Digossina
La farmacocinetica della digossina non è stata influenzata dalla co-somministrazione di VALTREX 1 grammo 3 volte al giorno, e la farmacocinetica di aciclovir dopo una singola dose di VALTREX (1 grammo) è rimasta invariata dalla co-somministrazione di digossina (2 dosi di 0. 75 mg).75 mg).
Probenecid
Cmax e AUC di aciclovir dopo una singola dose di VALTREX (1 grammo) sono aumentate del 22% e 49%, rispettivamente, dopo probenecid (1 grammo).
Diuretici tiazidici
La farmacocinetica di aciclovir dopo una singola dose di VALTREX (1 grammo) era invariata dalla co-somministrazione di dosi multiple di diuretici tiazidici.
Microbiologia
Meccanismo d’azione
Valacyclovir è un inibitore deossinucleosidico della DNA polimerasi. Il cloridrato di valaciclovir viene rapidamente convertito in aciclovir, che ha dimostrato attività antivirale contro i tipi 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2) di HSV e VZV sia in coltura cellulare che in vivo.
L’aciclovir è un deossinucleoside purinico sintetico che viene fosforilato intracellularmente dalla timidina chinasi (TK; pUL23) codificata dal virus HSV o VZV in aciclovir monofosfato, un analogo nucleotidico. Il monofosfato viene ulteriormente convertito in difosfato dalla guanilato chinasi cellulare e in trifosfato da un certo numero di enzimi cellulari. Nei saggi biochimici, l’aciclovir trifosfato inibisce la replicazione del DNA virale dell’α-herpes. Questo si realizza in 3 modi: 1) inibizione competitiva della DNA polimerasi virale, 2) incorporazione e terminazione della catena di DNA virale in crescita, e 3) inattivazione della DNA polimerasi virale. La maggiore attività antivirale dell’aciclovir contro HSV rispetto a VZV è dovuta alla sua fosforilazione più efficiente da parte del TK virale.
Attività antivirale
La relazione quantitativa tra la suscettibilità degli herpesvirus agli antivirali in coltura cellulare e la risposta clinica alla terapia non è stata stabilita negli esseri umani, e i test di sensibilità del virus non sono stati standardizzati. I risultati dei test di sensibilità, espressi come la concentrazione di farmaco necessaria per inibire del 50% la crescita del virus nella coltura cellulare (EC50), variano notevolmente a seconda di una serie di fattori. Utilizzando test di riduzione della placca, i valori EC50 contro gli isolati del virus dell’herpes simplex vanno da 0,09 a 60 microM (da 0,02 a 13,5 mcg/mL) per HSV-1 e da 0,04 a 44 microM (da 0,01 a 9,9 mcg/mL) per HSV-2. I valori EC50 per l’aciclovir contro la maggior parte dei ceppi di laboratorio e degli isolati clinici di VZV vanno da 0,53 a 48 microM (da 0,12 a 10,8 mcg/mL). L’aciclovir dimostra anche attività contro il ceppo vaccinale Oka di VZV con un valore EC50 medio di 6 microM (1,35 mcg/mL).
Resistenza
Nella coltura cellulare
Sono stati isolati in coltura cellulare ceppi di HSV-1, HSV-2 e VZV resistenti ad aciclovir. HSV e VZV resistenti all’aciclovir sono risultati da mutazioni nei geni virali della timidina chinasi (TK, pUL23) e della DNA polimerasi (POL; pUL30). Frameshifts sono stati comunemente isolati e risultano in troncamento prematuro del prodotto TK dell’HSV con conseguente diminuzione della suscettibilità all’aciclovir. Le mutazioni nel gene TK virale possono portare alla perdita completa dell’attività TK (TK negativo), a livelli ridotti di attività TK (TK parziale), o all’alterazione della capacità del TK virale di fosforilare il farmaco senza una perdita equivalente della capacità di fosforilare la timidina (TK alterato).
Pazienti con infezione da HSV
Isolati clinici di HSV-1 e HSV-2 ottenuti da pazienti che hanno fallito il trattamento per le loro infezioni da α-herpes virus sono stati valutati per i cambiamenti genotipici nei geni TK e POL e per la resistenza fenotipica all’aciclovir. Sono stati identificati isolati HSV con mutazioni frameshift e sostituzioni associate alla resistenza in TK e POL. La possibilità di resistenza virale all’aciclovir dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti che non rispondono o che presentano uno spargimento virale ricorrente durante la terapia.
Resistenza incrociata
La resistenza incrociata è stata osservata tra gli isolati di HSV che portano mutazioni frameshift e sostituzioni associate alla resistenza, che conferiscono una ridotta suscettibilità a penciclovir, famciclovir e foscarnet.
Studi clinici
Urti freddi (Herpes Labialis)
Due studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo sono stati condotti su 1.856 adulti e adolescenti sani (di età maggiore o uguale a 12 anni) con una storia di herpes labiale ricorrente. I soggetti hanno iniziato da soli la terapia ai primi sintomi e prima di qualsiasi segno di herpes labiale. La maggior parte dei soggetti ha iniziato il trattamento entro 2 ore dalla comparsa dei sintomi. I soggetti sono stati randomizzati a VALTREX 2 grammi due volte al giorno il giorno 1 seguito da placebo il giorno 2, VALTREX 2 grammi due volte al giorno il giorno 1 seguito da 1 grammo due volte al giorno il giorno 2, o placebo nei giorni 1 e 2.
La durata media degli episodi di herpes labiale era circa 1 giorno più breve nei soggetti trattati rispetto al placebo. Il regime di 2 giorni non ha offerto ulteriori benefici rispetto al regime di 1 giorno.
Nessuna differenza significativa è stata osservata tra i soggetti che hanno ricevuto VALTREX o placebo nella prevenzione della progressione delle lesioni da herpes labiale oltre lo stadio papulare.
Infezioni da herpes genitale
Episodio iniziale
Seicentoquarantatre adulti immunocompetenti con herpes genitale al primo episodio che si sono presentati entro 72 ore dall’inizio dei sintomi sono stati randomizzati in uno studio in doppio cieco per ricevere 10 giorni di VALTREX 1 grammo due volte al giorno (n = 323) o aciclovir orale 200 mg 5 volte al giorno (n = 320). Per entrambi i gruppi di trattamento il tempo mediano alla guarigione della lesione era di 9 giorni, il tempo mediano alla cessazione del dolore era di 5 giorni, e il tempo mediano alla cessazione dello spargimento virale era di 3 giorni.
Esodi ricorrenti
Sono stati condotti tre studi in doppio cieco (2 dei quali controllati con placebo) in adulti immunocompetenti con herpes genitale ricorrente. I soggetti hanno iniziato la terapia entro 24 ore dal primo segno o sintomo di un episodio di herpes genitale ricorrente.
In 1 studio, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere 5 giorni di trattamento con VALTREX 500 mg due volte al giorno (n = 360) o placebo (n = 259). Il tempo mediano alla guarigione della lesione è stato di 4 giorni nel gruppo che ha ricevuto VALTREX 500 mg contro 6 giorni nel gruppo placebo, e il tempo mediano alla cessazione dello spargimento virale nei soggetti con almeno 1 cultura positiva (42% della popolazione complessiva dello studio) è stato di 2 giorni nel gruppo che ha ricevuto VALTREX 500 mg contro 4 giorni nel gruppo placebo. Il tempo mediano alla cessazione del dolore è stato di 3 giorni nel gruppo che ha ricevuto VALTREX 500 mg contro 4 giorni nel gruppo placebo. I risultati che supportano l’efficacia sono stati replicati in un secondo studio.
In un terzo studio, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere VALTREX 500 mg due volte al giorno per 5 giorni (n = 398) o VALTREX 500 mg due volte al giorno per 3 giorni (e placebo corrispondente due volte al giorno per altri 2 giorni) (n = 402). Il tempo mediano alla guarigione della lesione era di circa 4 giorni e mezzo in entrambi i gruppi di trattamento. Il tempo mediano alla cessazione del dolore era di circa 3 giorni in entrambi i gruppi di trattamento.
Terapia soppressiva
Sono stati condotti due studi clinici, uno in adulti immunocompetenti e uno in adulti con infezione da HIV-1.
Uno studio in doppio cieco, 12 mesi, controllato con placebo e attivo, ha arruolato adulti immunocompetenti con una storia di 6 o più recidive all’anno. I risultati per la popolazione complessiva dello studio sono mostrati nella tabella 5.
Tabella 5. Tassi di recidiva in adulti immunocompetenti a 6 e 12 mesi
I soggetti con 9 o meno recidive all’anno hanno mostrato risultati comparabili con VALTREX 500 mg una volta al giorno.
In un secondo studio, 293 adulti con infezione da HIV-1 in terapia antiretrovirale stabile con una storia di 4 o più recidive di herpes ano-genitale all’anno sono stati randomizzati a ricevere VALTREX 500 mg due volte al giorno (n = 194) o placebo corrispondente (n = 99) per 6 mesi. La durata mediana dell’herpes genitale ricorrente nei soggetti arruolati era di 8 anni, e il numero mediano di recidive nell’anno precedente all’arruolamento era di 5. Nel complesso, l’HIV-1 RNA mediano pre-test era di 2,6 log10 copie/mL. Tra i soggetti che hanno ricevuto VALTREX, la conta mediana pre-testuale delle cellule CD4+ era di 336 cellule/mm3; l’11% aveva meno di 100 cellule/mm3, il 16% aveva da 100 a 199 cellule/mm3, il 42% aveva da 200 a 499 cellule/mm3 e il 31% aveva più di 500 cellule/mm3. I risultati per la popolazione complessiva dello studio sono mostrati nella tabella 6.
Tabella 6. Tassi di recidiva negli adulti con infezione da HIV-1-infetti adulti a 6 mesi
| Risultato | VALTREX 500 mg due volte al giorno (n = 194) |
Placebo (n = 99) |
|
| Ricorrenza libera | 65% | 26% | |
| Ricorrenze | 17% | 57% | |
| Non si sa | 18% | 17% | |
| a Include perso al follow-up, interruzioni a causa di eventi avversi e consenso ritirato. | |||
Riduzione della trasmissione dell’herpes genitale
Uno studio in doppio cieco, uno studio controllato con placebo per valutare la trasmissione dell’herpes genitale è stato condotto su 1.484 coppie adulte monogame, eterosessuali e immunocompetenti. Le coppie erano discordanti per l’infezione da HSV-2. Il partner di origine aveva una storia di 9 o meno episodi di herpes genitale all’anno. Entrambi i partner sono stati consigliati sulle pratiche sessuali più sicure e sono stati avvisati di usare i preservativi per tutto il periodo di prova. I partner di origine sono stati randomizzati al trattamento con VALTREX 500 mg una volta al giorno o con placebo una volta al giorno per 8 mesi. L’endpoint primario di efficacia era l’acquisizione sintomatica di HSV-2 nei partner suscettibili. L’acquisizione complessiva di HSV-2 è stata definita come acquisizione sintomatica di HSV-2 e/o sieroconversione di HSV-2 in partner suscettibili. I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 7.
Tabella 7. Percentuale di partner suscettibili che hanno acquisito HSV-2 definito dagli endpoint primari e secondari selezionati
Herpes Zoster
Sono stati condotti due studi clinici randomizzati, in doppio cieco su adulti immunocompetenti con herpes zoster localizzato. VALTREX è stato confrontato con placebo in soggetti di età inferiore a 50 anni e con aciclovir orale in soggetti di età superiore a 50 anni. Tutti i soggetti sono stati trattati entro 72 ore dalla comparsa dell’eruzione zoster. Nei soggetti di età inferiore a 50 anni, il tempo mediano alla cessazione della formazione di nuove lesioni è stato di 2 giorni per quelli trattati con VALTREX rispetto a 3 giorni per quelli trattati con placebo. Nei soggetti di età superiore ai 50 anni, il tempo mediano alla cessazione di nuove lesioni è stato di 3 giorni nei soggetti trattati con VALTREX o con aciclovir orale. Nei soggetti di età inferiore a 50 anni, nessuna differenza è stata trovata rispetto alla durata del dolore dopo la guarigione (nevralgia post-erpetica) tra i destinatari di VALTREX e placebo. Nei soggetti di età superiore ai 50 anni, tra l’83% che ha riportato dolore dopo la guarigione (nevralgia post-erpetica), la durata mediana del dolore dopo la guarigione (95% CI) in giorni era: 40 (31, 51), 43 (36, 55) e 59 (41, 77) per VALTREX 7 giorni, VALTREX 14 giorni e aciclovir orale 7 giorni, rispettivamente.
Varicella
L’uso di VALTREX per il trattamento della varicella in soggetti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 18 anni si basa su dati farmacocinetici a dose singola e di sicurezza a dosi multiple di uno studio in aperto con valaciclovir e supportati da dati di sicurezza ed efficacia estrapolati da 3 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che valutano l’aciclovir orale in soggetti pediatrici.
Lo studio farmacocinetico a dose singola e di sicurezza a dosi multiple ha arruolato 27 soggetti pediatrici di età compresa tra 1 e meno di 12 anni con sospetta infezione da VZV. Ogni soggetto è stato dosato con valaciclovir sospensione orale, 20 mg/kg 3 volte al giorno per 5 giorni. Le esposizioni sistemiche di aciclovir in soggetti pediatrici dopo la sospensione orale di valaciclovir sono state confrontate con le esposizioni sistemiche storiche di aciclovir in adulti immunocompetenti che ricevono la forma di dosaggio orale solida di valaciclovir o aciclovir per il trattamento dell’herpes zoster. Le esposizioni medie giornaliere previste di aciclovir in soggetti pediatrici in tutti i gruppi di età (da 1 a meno di 12 anni) erano inferiori (Cmax: ↓13%, AUC: ↓30%) rispetto alle esposizioni medie giornaliere storiche negli adulti che ricevevano valaciclovir 1 grammo 3 volte al giorno, ma erano superiori (AUC giornaliera: 50%) alle esposizioni medie giornaliere storiche negli adulti che ricevevano aciclovir 800 mg 5 volte al giorno. Le esposizioni giornaliere previste nei soggetti pediatrici erano maggiori (AUC giornaliera maggiore del 100% circa) rispetto alle esposizioni osservate in soggetti pediatrici immunocompetenti che ricevevano aciclovir 20 mg/kg 4 volte al giorno per il trattamento della varicella. Sulla base dei dati farmacocinetici e di sicurezza di questo studio e dei dati di sicurezza ed efficacia estrapolati dagli studi sull’aciclovir, il valaciclovir 20 mg/kg per via orale 3 volte al giorno per 5 giorni (per non superare 1 grammo 3 volte al giorno) è raccomandato per il trattamento della varicella in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 18 anni. Poiché l’efficacia e la sicurezza dell’aciclovir per il trattamento della varicella nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite, i dati di efficacia non possono essere estrapolati per sostenere il trattamento con valaciclovir nei bambini di età inferiore ai 2 anni con la varicella. Il valaciclovir non è inoltre raccomandato per il trattamento dell’herpes zoster nei bambini perché non sono disponibili dati sulla sicurezza fino a 7 giorni di durata.