Gli anticorpi monoclonali (forme rosse) contro il recettore del peptide legato al gene della calcitonina (blu) hanno rivoluzionato il trattamento dell’emicrania.Credit: Juan Gaertner/SPL
Peter Goadsby sedeva tra il pubblico, incuriosito. Lo studente di medicina australiano era venuto a Lund, in Svezia, per una conferenza nel giugno 1985. Stava studiando l’emicrania, e durante questo particolare discorso sul sistema trigeminovascolare – la rete di nervi collegati ai vasi sanguigni nella testa – qualcosa è scattato. Questo percorso, si rese conto, potrebbe essere un modo per capire l’emicrania.
Si presentò al relatore, un medico dell’ospedale universitario locale chiamato Lars Edvinsson. Davanti a un caffè, i due hanno discusso di potenziali biomarcatori per l’emicrania nel sistema trigeminovascolare – compresa una molecola chiamata peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) che era stata scoperta qualche anno prima. Il CGRP è un neuropeptide, che i neuroni usano per comunicare, e Edvinsson sospettava che avesse un ruolo chiave nell’emicrania. La conversazione ha lanciato una partnership che ha gettato le basi cliniche per una classe di farmaci che, 35 anni dopo, sta portando sollievo alle persone con emicrania.
“E ‘iniziato come una ricerca di un marcatore, di porre la domanda di ciò che potrebbe essere coinvolto nel dolore,” dice Goadsby, ora un neurologo al King’s College di Londra. “
Dal 2018, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato sei farmaci che bloccano il CGRP o il suo recettore. I farmaci hanno un’efficacia simile alle terapie attuali, ma hanno avuto un impatto drammatico, grazie alla loro relativa mancanza di effetti collaterali e al fatto che funzionano per molte persone per le quali altri farmaci falliscono. “Non funzionano per tutti,” dice Andrew Charles, un neurologo dell’Università della California, Los Angeles. “Ma il potenziale per quel tipo di risposta che cambia la vita è davvero qualcosa che non ho mai sperimentato prima.”
I ricercatori stanno ora cercando di trattare altri tipi di mal di testa con gli stessi farmaci mirati al CGRP. Ma nonostante il successo di questi farmaci, il ruolo del CGRP nell’emicrania non è pienamente compreso. Sondando il modo in cui la molecola contribuisce all’ipersensibilità agli input sensoriali che è caratteristica dell’emicrania, i ricercatori stanno mettendo a nudo i complessi fondamenti della malattia – il che potrebbe portare a nuove terapie per l’emicrania.
Comune ma complesso
L’emicrania è un disturbo neurologico comune, che colpisce circa il 14% della popolazione mondiale. È anche altamente debilitante. Gli attacchi di emicrania possono durare per ore o addirittura giorni, causando un dolore intenso così come la sensibilità alla luce, al suono, all’odore e al tatto. Le persone devono spesso fare i conti con nausea e vomito, e circa un quarto sperimenta anche disturbi visivi noti come aura. Complessivamente, l’emicrania è seconda solo al mal di schiena in termini di anni persi per disabilità, con spese mediche e perdita di produttività che si stima costino circa 80 miliardi di dollari negli Stati Uniti ogni anno. “Non credo che l’emicrania sia abbastanza apprezzata per quanto sia fastidiosa”, dice Goadsby.
Purtroppo, poiché l’emicrania è così complessa, si è rivelata una condizione difficile da trattare. Molte terapie per l’emicrania sono farmaci destinati ad altre malattie. Antidepressivi, anticonvulsivanti, farmaci per abbassare la pressione sanguigna e onabotulinumtoxin A – altrimenti noto come Botox – sono tutti utilizzati per prevenire l’emicrania. Negli anni 1990, è emersa una classe di farmaci specifici per l’emicrania chiamati triptani. Questi trattano gli attacchi mentre accadono attivando i recettori della serotonina, e forniscono almeno due ore di sollievo dal dolore fino alla metà delle persone con emicrania. In coloro che li prendono per prevenire l’emicrania, cessano quasi completamente gli attacchi per circa il 25% delle persone, dice Edvinsson. Un altro 50% circa riporta un miglioramento moderato, con meno attacchi, e il resto non risponde affatto. “In generale, questi farmaci non sono più efficaci dei farmaci che abbiamo già”, dice Jes Olesen, un neurologo dell’Università di Copenhagen. “Ma ci sono enormi vantaggi con i nuovi farmaci.”
I farmaci precedenti comportano un rischio di effetti collaterali, e anche i triptani specifici per l’emicrania possono causare nausea, aumento della frequenza cardiaca e affaticamento. Ma i farmaci mirati al CGRP usati per trattare gli attacchi acuti finora sembrano causare solo effetti collaterali minori come la stitichezza, solo in una piccola frazione di persone.
Ci sono alcune preoccupazioni, tuttavia, che perché il CGRP è anche un potente dilatatore dei vasi sanguigni, bloccandolo potrebbe aumentare il rischio a lungo termine di ictus o infarto. “La domanda più grande è se le persone che sono state su farmaci CGRP per lungo tempo ottenere effetti collaterali cardiovascolari,” dice Susan Brain, un farmacologo al King’s College di Londra. Accenni di effetti cardiovascolari avversi sono stati visti nei topi, in cui il trattamento con antagonisti del recettore CGRP è stato visto per peggiorare l’ictus1, ma gli studi nelle persone non hanno ancora trovato un problema. Come sottolinea Brain, questo potrebbe essere perché la maggior parte delle persone con emicrania sono più giovani di 50 anni e quindi iniziare il trattamento con un rischio relativamente basso di malattia cardiovascolare.
Un altro vantaggio dei farmaci mirati al CGRP è che sfruttano un meccanismo diverso dalle terapie precedenti. “Abbiamo bisogno di molti farmaci diversi perché una taglia non va bene per tutti”, dice Olesen. Per le persone che hanno provato ogni altro farmaco per l’emicrania senza alcun risultato, i farmaci che bloccano il CGRP potrebbero fornire un sollievo disperatamente necessario.
Il viaggio della scoperta
Poco dopo la scoperta del CGRP nel 1982, Edvinsson e altri ricercatori hanno scoperto che era presente nella metà dei nervi del ganglio del trigemino – una struttura di corpi cellulari che si trova dietro il viso e serve come il centro sensoriale del viso e della testa.
All’epoca l’emicrania era considerata una malattia vascolare, legata alla regolazione del flusso sanguigno nel cervello. Poiché il CGRP era noto per dilatare i vasi sanguigni, Edvinsson ha ragionato sul fatto che la molecola potrebbe essere collegata all’emicrania. Anche se la ricerca ora indica che l’emicrania è invece di origine neurologica, il CGRP sarebbe ancora risultato giocare un ruolo chiave nell’emicrania.
Dopo il loro incontro a Lund, Goadsby ha lavorato con Edvinsson per passare dallo studio di modelli animali e campioni di tessuto ai pazienti. La coppia ha preso campioni di sangue dalla vena giugulare di persone che sperimentano un attacco di emicrania, e di nuovo quando il dolore si placa. Hanno trovato che i livelli di CGRP sono stati elevati durante un attacco, prima di cadere di nuovo al normale quando l’attacco era over2. Hanno pubblicato i loro risultati nel 1990, prima di rafforzare la connessione tre anni più tardi in uno studio che mostra che sumatriptan, uno dei nuovi farmaci triptani emicrania al momento, riduce i livelli di CGRP3.
Il collegamento è stato ulteriormente cementato nel 2002, quando un team di ricercatori ha innescato un attacco in persone suscettibili di emicrania iniettando CGRP4. “Quando la sostanza può farlo”, dice Olesen, che faceva parte dello studio, “allora sai che sei abbastanza in affari.”
Lars Edvinsson (a sinistra) e Peter Goadsby (al centro) a una riunione di neurologia nei primi anni ’90.Credit: Courtesy of Lars Edvinsson
Due anni dopo, Olesen ha condotto uno studio proof-of-concept dimostrando che una piccola molecola che blocca il recettore del CGRP potrebbe attenuare i sintomi di un attacco di emicrania5. Altre molecole simili, più efficaci, noto come gepants, sono stati successivamente identificati. Due di questi hanno ricevuto l’approvazione della FDA nel dicembre 2019 e febbraio 2020 per il trattamento dell’emicrania acuta, sotto forma di pillole prese per via orale all’inizio di un attacco. La FDA ha anche approvato quattro anticorpi monoclonali anti-CGRP per la prevenzione dell’emicrania: tre nel 2018 e uno nel febbraio 2020. Questi devono essere iniettati mensilmente o trimestralmente.
Sfruttare il meccanismo
Tutti questi farmaci sono progettati per fermare CGRP arrivare al suo recettore, sia bloccando il recettore o legandosi a CGRP stesso. Ma esattamente come questo influenzi l’emicrania è incerto.
Non si sa ancora se i farmaci stiano bloccando il CGRP nel sistema nervoso centrale (CNS; il cervello e il midollo spinale) o nel sistema nervoso periferico: nessuna prova indica in modo definitivo entrambi i casi. Sembra improbabile che il meccanismo fondamentale per un disturbo complesso come l’emicrania risieda solo nei nervi periferici, dice Goadsby.
Gli esperimenti di Rodent suggeriscono che CGRP agisce nel cervello. Ma il SNC è protetto dalla barriera emato-encefalica (BBB), che impedisce alle particelle di grandi dimensioni – come gli anticorpi CGRP – di entrare. I gepant sono notevolmente più piccoli: se gli anticorpi avessero le dimensioni di un pallone da calcio americano, i gepant sarebbero piccoli come un chicco di riso, dice Edvinsson. Anche così, solo una piccola parte di loro passa attraverso la BBB.
La maggior parte dei ricercatori di emicrania quindi sospettano che questi farmaci interferiscono con CGRP al di fuori del SNC, come nei nervi trigeminali o le meningi – gli strati tra il cervello e il cranio – dove il dolore emicranico potrebbe avere origine.
La teoria forse più semplice è che il CGRP sensibilizza questi nervi periferici, che a loro volta inviano segnali al SNC che inducono il dolore e la sensibilità agli stimoli sensoriali associati all’emicrania. La domanda per i ricercatori ora è “come esattamente sta facendo questo”, dice Andrew Russo, un neuroscienziato presso l’Università dello Iowa in Iowa City.
Una possibilità è che quando CGRP si lega al suo recettore, sensibilizza i nervi aumentando il loro tasso di cottura. Inoltre, come Russo e altri propongono, CGRP potrebbe innescare una risposta infiammatoria. Per esempio, il CGRP potrebbe indurre le cellule gliali (cellule non neuronali nel sistema nervoso) e le cellule immunitarie vicine a rilasciare composti infiammatori, come le citochine. Questi composti potrebbero alterare l’ambiente intorno alle terminazioni nervose e renderle più sensibili agli input sensoriali. Il CGRP potrebbe anche indurre il rilascio di tali composti dalle cellule vascolari nei vasi sanguigni.
Inoltre, il CGRP potrebbe attivare i recettori del dolore dilatando i vasi sanguigni. Quando i vasi si dilatano nel ganglio trigemino, dice Russo, potrebbero spingere i recettori del dolore sui nervi adiacenti. Questi recettori rispondono alla pressione e rilasciano segnali di dolore, che a loro volta innescano il rilascio di più CGRP in un ciclo di feedback.
Anche il tratto gastrointestinale potrebbe essere coinvolto in come CGRP agisce nell’emicrania. In alcune persone, alcuni alimenti possono provocare un attacco di emicrania. L’anticorpo CGRP erenumab può causare costipazione, e uno studio di cui Olesen è coautore ha mostrato che l’iniezione di CGRP ha portato a problemi gastrointestinali come la diarrea. “È possibile che il CGRP agisca nel tratto gastrointestinale e che sia un fattore scatenante degli attacchi in alcune persone”, dice Greg Dussor, un neuroscienziato dell’Università del Texas a Dallas.
Oltre l’emicrania
Nonostante la persistente incertezza su come esattamente i farmaci mirati al CGRP allevino l’emicrania, ricercatori e medici stanno esplorando se possono essere fatti funzionare in modo più ampio. Per esempio, mentre gli anticorpi CGRP prevengono gli attacchi di emicrania e i gepant trattano gli attacchi acuti, almeno un farmaco potrebbe fare entrambe le cose. A marzo, Biohaven Pharmaceuticals di New Haven, Connecticut, ha rivelato risultati promettenti di una sperimentazione di fase III per la prevenzione dell’emicrania con rimegepant, un gepant già approvato per trattare l’emicrania acuta. A differenza degli anticorpi, che devono essere iniettati, rimegepant viene in una pillola, e sarebbe più facile da prendere. “Questo sta iniziando a sfumare la distinzione tra trattamento acuto e trattamento preventivo,” dice Charles.
I ricercatori stanno anche esplorando l’uso di CGRP-targeted farmaci nei bambini con emicrania. Gli studi clinici dell’anticorpo erenumab nei bambini stanno reclutando. Prima di questo, Charles ha già trattato alcuni bambini con i farmaci. “La nostra esperienza pratica nei bambini è che possono essere molto efficaci”, dice. “Ma non l’abbiamo provato sistematicamente.”
I farmaci stanno anche trovando uso nell’alleviare altri disturbi disabilitanti della cefalea come la cefalea a grappolo, in cui il dolore intenso può colpire più volte al giorno per settimane o addirittura mesi alla volta. Nel 2018, uno studio ha dimostrato che iniettare persone che sperimentano la cefalea a grappolo con CGRP ha indotto un attacco6. L’anno successivo, a seguito di una sperimentazione clinica, la FDA ha approvato l’uso dell’anticorpo CGRP galcanezumab per trattare la cefalea a grappolo episodica.
CGRP potrebbe anche rivelarsi un bersaglio utile nel trattamento delle cefalee che sorgono dopo un trauma cranico. “C’è un’ottima possibilità che sia utile per il mal di testa post-traumatico”, dice Charles. Molti sintomi della commozione cerebrale, come vertigini e sensibilità alla luce, sono simili a quelli che accompagnano un’emicrania, e i ricercatori hanno dimostrato che gli anticorpi CGRP possono impedire la comparsa di questi sintomi in roditori concussi. Nel mese di giugno, i ricercatori hanno pubblicato il primo studio clinico dimostrando che l’anticorpo CGRP erenumab potrebbe contribuire ad abbassare la frequenza di mal di testa post-traumatico in persone7.
C’è meno ottimismo, tuttavia, per le cefalee da tensione. Queste sono fondamentalmente diverse dall’emicrania, dice Goadsby. Le persone con mal di testa da tensione tendono ad avere solo dolore e nessuna ipersensibilità, e concentrarsi su un compito può fornire sollievo – l’effetto opposto a quello visto nell’emicrania. Alcuni ricercatori sono marginalmente più fiduciosi. Russo, per esempio, nota che alcuni attacchi di emicrania iniziano con un mal di testa da tensione, suggerendo che ci potrebbe essere qualche sovrapposizione biologica. E Dussor sottolinea che la cefalea tensiva potrebbe essere associata alla contrazione dei muscoli del collo e della testa, che può influenzare le fibre nervose sensoriali circostanti e rilasciare CGRP. Ma non è chiaro quanto significativo possa essere il ruolo del CGRP, se esiste. “Per la cefalea da tensione, non credo che funzionerà”, ha detto Russo. “Ma sarà affascinante scoprirlo.”
Vaste possibilità
CGRP non è l’unica molecola implicata nell’emicrania. “È solo capitato di essere quello che è stato identificato presto”, dice Dussor. Il fatto stesso che i farmaci che mirano al CGRP non funzionano per ogni persona con emicrania – e di solito non eliminano completamente l’emicrania anche in quelli che rispondono – suggerisce che altre molecole sono coinvolte. “Un altro neuropeptide che sta già affascinando i ricercatori è il peptide pituitario che attiva la ciclasi adenilata (PACAP). Come il CGRP, è un vasodilatatore che si trova nel nervo trigemino. E anche come CGRP, i livelli di PACAP aumentano durante gli attacchi di emicrania. Inoltre, le iniezioni di PACAP possono indurre attacchi simili all’emicrania in persone che hanno avuto emicranie in precedenza, e mal di testa da lievi a moderati in altri. Di conseguenza, diverse aziende farmaceutiche stanno sviluppando e testando anticorpi PACAP in studi clinici.
PACAP potrebbe essere solo l’inizio. Ci sono già 100 neuropeptidi conosciuti, e più di 1.000 peptidi in totale sono codificati nel genoma umano. La maggior parte di loro probabilmente non hanno alcuna connessione con l’emicrania, ma il vasto numero suggerisce possibilità aperte. “Penso che ci saranno molti altri peptidi coinvolti nell’emicrania”, dice Russo, che ha identificato una dozzina di candidati. Più peptidi potrebbero significare più farmaci che bloccano i peptidi – e sollievo per coloro che non rispondono ai farmaci anti-CGRP.
La storia del CGRP è stata una storia di successo. Prima di essa, senza nulla di concreto per quantificare o definire il disturbo, l’emicrania era stata accolta con un atteggiamento di rifiuto, secondo i ricercatori di emicrania. “La scoperta che il CGRP era coinvolto nell’emicrania è così importante perché è stato il primo passo per stabilire la biochimica dietro l’emicrania”, dice Russo.
Il viaggio è stato particolarmente gratificante per Edvinsson e Goadsby, che hanno trascorso la loro carriera guidando la traduzione della ricerca di base in un farmaco che ora usano per trattare i pazienti. “Non ho mai pensato che avrei vissuto per vedere il giorno in cui avrei scritto una prescrizione per qualcosa per cui sono stato coinvolto nell’idea”, dice Goadsby. I pazienti scrivono lettere e mandano fiori esprimendo gratitudine, dice Edvinsson. “È come se le loro vite fossero state grigie, e improvvisamente vedono il sole”.