Trombocitosi
Cosa ogni medico deve sapere:
La trombocitosi è definita come una conta delle piastrine superiore a due deviazioni standard sopra la norma, o superiore a 400.000 per microlitro nella maggior parte dei laboratori clinici. Nell’avvicinarsi a un paziente con una conta piastrinica elevata, il medico deve prima verificare che la conta sia elevata in modo costante. Diverse risposte reattive transitorie (per esempio, l’infiammazione e alcune infezioni) sono note per aumentare temporaneamente i livelli di piastrine. Queste risposte sono di poca o nessuna conseguenza a lungo termine, tranne che per l’evento scatenante sottostante. Se due misurazioni a distanza di 3 mesi sono chiaramente elevate, il medico deve determinare la causa della trombocitosi.
Ci sono molte cause di trombocitosi ossea, e una causa di trombocitosi “distributiva” (in cui il paziente aslenico ridistribuisce da un terzo a metà della massa corporea totale delle piastrine che normalmente si accumulano nella milza, nel flusso sanguigno periferico). Questa trombocitosi “distributiva” è raramente di qualche conseguenza per il paziente. Al contrario, la trombocitosi ossea, consistente, è di solito dovuta o a una malattia midollare primaria di eccesso di mieloproliferazione, di solito policitemia vera (PV) o trombocitemia essenziale (ET), o è molto più comunemente reattiva, di solito dovuta a carenza di ferro o infiammazione cronica.
Nella maggior parte degli individui con trombocitosi, il trattamento può attendere, se il trattamento è indicato a tutti, una diagnosi causale specifica. È molto raro che il trattamento per la trombocitosi sia urgente; l’unica indicazione per l’abbassamento acuto di una conta piastrinica elevata è la trombosi arteriosa in corso (coronarica, cerebrale, periferica), nel qual caso l’aferesi piastrinica più/inibizione della funzione piastrinica è il trattamento di scelta. In quasi tutti i casi in cui l’aferesi piastrinica viene eseguita per la trombocitosi, la causa è una neoplasia mieloproliferativa.
Nel setting cronico, il trattamento è solitamente indicato solo per la trombocitosi dovuta a una neoplasia mieloproliferativa (vedi “Quali terapie si dovrebbero iniziare immediatamente e in quali circostanze – anche se la causa principale non è identificata?) Questo è probabilmente dovuto a una delle molte anomalie funzionali presenti nelle cellule del sangue dei pazienti con ET o PV, in contrasto con le piastrine funzionalmente normali e altre cellule del sangue prodotte nei pazienti con trombocitosi reattiva. La diagnosi di una neoplasia mieloproliferativa è di solito fatta da un’attenta anamnesi (febbre, sudorazione, perdita di peso, sazietà precoce, colorito rubicondo), esame fisico (splenomegalia, colore della pelle), esame di laboratorio (emocromo completo, incluso differenziale leucocitario), valutazione radiologica (ecografia addominale) e, più recentemente, test molecolare per le mutazioni acquisite (es.Jak2V617F, calreticulin o le mutazioni missense del recettore della trombopoietina) che si trovano comunemente in questi pazienti. Oltre a una diagnosi definitiva, l’identificazione di uno o due alleli di Jak2V617F può avere qualche beneficio prognostico nei pazienti con PV, e l’identificazione di una mutazione nella calreticulina può rivelare un esito più benigno per tali pazienti rispetto a quelli con una mutazione in Jak2.
Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso possibili cause e prossimi passi di trattamento:
In tutto il mondo, la carenza di ferro è la causa più comune della trombocitosi reattiva. I sintomi dell’anemia sono energia ridotta, letargia, dispnea da sforzo, palpitazioni cardiache e, in casi estremi, insufficienza coronarica o ischemia di altri organi finali. La carenza di ferro si presenta come la maggior parte delle altre cause di anemia, anche se i sintomi peculiari di pica (desiderio di ghiaccio, argilla o altri “cibi” insoliti), cheilite periorale e glossite possono verificarsi quando la carenza di ferro è grave o di lunga data.
La seconda causa principale della trombocitosi reattiva è l’infiammazione; di solito, i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide, delle malattie infiammatorie intestinali e del cancro, le cause principali della trombocitosi reattiva indotta da infiammazione, sono evidenti. In questi casi, il trattamento del disturbo sottostante è necessario, e se ha successo, quasi sempre elimina la trombocitosi.
Al contrario, la presentazione di una neoplasia mieloproliferativa è di solito sottile, o trovata su esami del sangue di routine. Occasionalmente, una trombosi acuta delle arterie coronarie, delle arterie cerebrali, o una trombosi venosa profonda o della vena epatica è la caratteristica di presentazione di una neoplasia mieloproliferativa come la PV o la ET. È in questo contesto, o in caso di trombosi in un paziente noto per l’ET, che può essere necessario un trattamento di emergenza con aferesi.
Quali studi di laboratorio si devono ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come si devono interpretare i risultati?
Il primo test diagnostico è quasi sempre un emocromo completo (CBC) con una conta leucocitaria differenziale. Per definizione, la conta delle piastrine è elevata in tutti i casi di trombocitosi, ma la presenza di anomalie in altri tipi di cellule del sangue spesso porta alla diagnosi corretta. Per esempio, una conta leucocitaria elevata potrebbe indicare un’infiammazione, specialmente se si nota neutrofilia, o se si nota basofilia e/o eosinofilia, la probabilità di una neoplasia mieloproliferativa primaria aumenta sostanzialmente.
Una conta elevata dei globuli rossi potrebbe indicare una PV, poiché l’infiammazione e la carenza di ferro causano entrambe un’anemia, e un esame del volume corpuscolare medio dei globuli rossi (MCV) è importante, poiché un paziente con PV che è anche carente di ferro (tali pazienti hanno una maggiore incidenza di sanguinamento gastrointestinale) può presentare una conta dei globuli rossi normale o bassa, e solo con trombocitosi.
Una volta valutato l’emocromo, sono appropriati altri test di laboratorio che confermano diagnosi specifiche. Se si sospetta un’infiammazione, una proteina C-reattiva potrebbe confermare quel sospetto, e test più specifici (valutazioni per artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale) di solito confermeranno la diagnosi. Se si sospetta una carenza di ferro a causa di un’anamnesi appropriata e di un MCV basso, il ferro sierico, la capacità di legare il ferro e i livelli di ferritina stabiliranno quasi sempre la diagnosi.
Se si sospetta un disturbo midollare primario, il test Jak2V617F stabilirà una neoplasia mieloproliferativa come causa, e mentre è positivo in quasi tutte le persone con PV, lo è solo nel 50% circa dei pazienti con ET. Una mutazione in c-Mpl si trova in un ulteriore 5-10% dei pazienti con ET, e una mutazione del gene della calreticulina si trova nella maggior parte dei pazienti rimanenti. Un esame del midollo osseo può anche suggerire fortemente una diagnosi di ET, caratterizzata da iperplasia megacariocitaria, ma occasionalmente, ET è una diagnosi di esclusione.
Quali condizioni possono essere alla base della trombocitosi:
Le cause più comuni di trombocitosi sono la carenza di ferro, l’infiammazione dovuta ad altre condizioni e le infezioni acute (per esempio, la polmonite, soprattutto nei bambini).
Le neoplasie mieloproliferative, ET e PV non sono rare, ciascuna presente in circa 1 su 100.000 individui nella popolazione. Altre cause rare sono congenite, l’ereditarietà di una forma mutante dei geni della trombopoietina o del recettore della trombopoietina, o la produzione paraneoplastica di una citochina attiva nei megacariociti, come l’interleuchina 6 o la trombopoietina.
Quando è necessario fare test più aggressivi?
Se sono presenti carenza di ferro o infiammazione, non sono necessari altri test. Se si sospetta una malattia mieloproliferativa primaria, un test per Jak2 mutante è garantito, in quanto stabilisce la diagnosi, e anche se non è ancora assolutamente certo, Esiste una considerazione simile per lo screening delle mutazioni nel recettore c-Mpl o nella calreticulina, soprattutto perché le varie mutazioni predicono la prognosi nella mielofibrosi primaria (calreticulina = buona, Mpl e Jak2 = intermedia, e nessuna mutazione = scadente).
Quali studi di imaging (se esistono) saranno utili?
Occasione, l’ecografia addominale può rivelare una modesta splenomegalia o una trombosi epatica o della vena porta, non evidente all’esame fisico, e indicare o un’infiammazione cronica (che di solito è evidente), o una neoplasia mieloproliferativa primaria.
Quali terapie si devono iniziare immediatamente e in quali circostanze – anche se la causa principale non è identificata?
L’unica indicazione per la terapia d’emergenza della trombocitosi di per sé (al contrario della terapia d’emergenza per una delle cause infiammatorie della trombocitosi) è la trombosi imminente o in corso, sia arteriosa che venosa. Tali circostanze si trovano quasi sempre nel contesto di una neoplasia mieloproliferativa, PV o ET. La conta delle piastrine deve essere ridotta immediatamente mediante aferesi giornaliera, e se/una volta che una neoplasia mieloproliferativa è confermata, la terapia con un agente citoriduttivo (quasi sempre idrossiurea), e a meno che non sia controindicato (a causa di sanguinamento), un agente anti-piastrinico dovrebbe iniziare immediatamente.
Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicazioni?
Come per tutti gli eventi trombotici acuti, gli interventi volti a ripristinare il flusso di sangue sono fondamentali, e la loro efficacia limitata nel tempo. La terapia trombolitica, l’intervento coronarico percutaneo con stenting, gli interventi vascolari cerebrali e la chirurgia di bypass sono tutti appropriati per determinati contesti. Una volta fuori dall’ambiente acuto, gli agenti antipiastrinici per ridurre le complicazioni trombotiche sono solitamente indicati.
Di recente, gli inibitori Jak2 sono diventati disponibili per il trattamento della mielofibrosi primaria positiva alla mutazione Jak2. Questo trattamento è solitamente riservato ai pazienti che hanno fallito altre modalità, ma riduce le complicazioni legate alla splenomegalia, e studi molto recenti suggeriscono che può migliorare la sopravvivenza dei pazienti con mielofibrosi primaria (la terza grande neoplasia mieloproliferativa). Se gli inibitori di Jak2 si dimostreranno utili nei pazienti con ET richiederà studi clinici, attualmente in corso.
Cosa si deve dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?
Per la maggior parte dei pazienti con trombocitosi, la conta elevata delle piastrine è irrilevante, e la prognosi del paziente dipende interamente dalla causa sottostante della reattività del midollo (carenza di ferro, infiammazione). Nei pazienti con neoplasie mieloproliferative (PV, ET più comuni), la prognosi è solitamente buona, con un impatto minimo sulla sopravvivenza a lungo termine nella maggior parte dei pazienti, soprattutto perché questi disturbi sono più comuni negli individui più anziani.
In passato, sono state utilizzate diverse terapie che aumentavano notevolmente il rischio di trasformazione di PV e ET in leucemia acuta (per esempio, fosforo radioattivo o agenti alchilanti), e questo ha dettato la prognosi. Oggi, con l’idrossiurea come terapia primaria, e diversi agenti antipiastrinici per aiutare a ridurre il rischio di trombosi, la prognosi è migliorata poiché solo un paziente occasionale sviluppa queste complicazioni.
Scenari “What if”.
Occasionalmente, un paziente con trombocitosi indotta da neoplasia mieloproliferativa bone fide, che è ad alto rischio di trombosi, non tollera l’idrossiurea. Le terapie alternative includono l’anagrelide e l’interferone. Ognuno ha i suoi svantaggi, ma sono occasionalmente utili per ridurre la conta delle piastrine verso la normalità quando indicato.
Patofisiologia
La fisiopatologia della trombocitosi reattiva sta diventando sempre più chiara, almeno per quei pazienti in cui l’infiammazione è il meccanismo causale. L’interleuchina (IL)-6 è un mediatore infiammatorio ben noto, rilasciato dai leucociti stimolati con prodotti batterici o di degradazione dei tessuti, che poi agisce sugli epatociti per stimolare la produzione e il rilascio di trombopoietina, il regolatore primario della produzione di piastrine. Alcuni casi di trombocitosi associata al cancro sono anche dovuti all’infiammazione evocata dal cancro, o dalla produzione tumorale diretta di IL-6.
Molto meno compresa è la causa della trombocitosi indotta dalla carenza di ferro. Inizialmente, i rapporti concentrati su eritropoietina come l’ormone che induce la trombocitosi, basato sull’ipotesi che la somiglianza strutturale di trombopoietina ed eritropoietina permette quest’ultimo, elevato in pazienti con anemia da carenza di ferro, a reagire con il recettore della trombopoietina, aumentando la produzione di piastrine. Tuttavia, questa ipotesi non rende conto del legame unico tra carenza di ferro e trombocitosi (l’eritropoietina è elevata nella maggior parte dei pazienti con anemia, ma le piastrine sono elevate solo nell’anemia da carenza di ferro), o del fatto che l’eritropoietina non reagisce in modo incrociato con il recettore della trombopoietina.
La patofisiologia delle neoplasie mieloproliferative sta diventando sempre più ben compresa. La mutazione del dominio della pseudokinasi della chinasi di segnalazione Jak2 provoca la sua attivazione, con conseguente attivazione di un certo numero di vie di segnalazione a valle, per la maggior parte identiche al legame di un fattore di crescita attivante. La mutazione del recettore della trombopoietina, c-Mpl, attiva il recettore in modo simile al legame della trombopoietina, guidando nuovamente la crescita cellulare. Più recentemente, mutazioni di troncamento del gene della calreticulina, un chaperone del reticolo endoplasmatico (ER) e una proteina tampone del calcio, hanno dimostrato di eliminare il legame ER, permettendo al resto della proteina di legarsi a c-Mpl e attivarlo.
Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la trombocitosi?
La maggior parte dei pazienti con PV o ET sono asintomatici, ma un colorito rubicondo (in PV), una sazietà precoce (dovuta a splenomegalia, in PV o ET), eritromelalgia (dolore alle estremità distali, in PV), o prurito (dovuto ai basofili, in PV o ET) possono indicare una malattia mieloproliferativa.
Quali altri studi di laboratorio aggiuntivi possono essere ordinati?
N/A
Quali sono le prove?
Kaushansky, K.. “I meccanismi molecolari che controllano la trombopoiesi”. J Clin Invest. vol. 115. 2005. pp. 3339(Questo articolo ha discusso i meccanismi che regolano la produzione di piastrine, sia nell’emopoiesi normale che neoplastica.)
Harrison, CN, Bareford, D, Butt, N. “Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis”. Br J Haematol… vol. 149. 2010. pp. 352-375. (Questa linea guida fornisce un approccio generale sia per i bambini che per gli adulti con una conta piastrinica elevata.)
Skoda, RC. “Trombocitosi”. Ematologia Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 159-67. (Una revisione eccezionale delle malattie mieloproliferative che portano alla trombocitosi da un leader nel campo.)
Beer, PA, Green, AR. “Patogenesi e gestione della trombocitemia essenziale”. Ematologia Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 621-8. (Un documento di revisione dai ricercatori che hanno condotto il più grande studio terapeutico della trombocitemia essenziale. Quel lavoro ha dimostrato che l’idrossiurea è superiore all’anagrelide nel trattamento dei pazienti con trombocitemia essenziale ad alto rischio di trombosi.)
Ruggeri, M, Tosetto, A, Frezzato, M, Rodeghiero, F.. “Il tasso di progressione verso la policitemia vera o la trombocitemia essenziale nei pazienti con eritrocitosi o trombocitosi”. Ann Intern Med.. vol. 139. 2003. pp. 470 (Una discussione sui rischi leucemici per i pazienti con trombocitosi mieloproliferativa.)
Harrison, CN, Campbell, PJ, Buck, G. “Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia”. N Engl J Med.. vol. 353. 2005. pp. 33-45. (L’idrossiurea/aspirina era superiore all’anagrelide/aspirina.)
Dahabreh, IJ, Zoi, K, Giannouli, S. “Is JAK2 V617F mutation more than a diagnostic index? Una meta-analisi dei risultati clinici nella trombocitemia essenziale”. Leuk Res. vol. 33. 2008. pp. 67(Un’analisi di diversi studi che esamina se la presenza della mutazione JAK2 ha un impatto sui pazienti con trombocitemia essenziale; lo fa, e si correla con un aumento della conta leucocitaria.)
Vannucchi, AM, Antonioli, E, Guglielmelli, P. “Profilo clinico della mutazione omozigote JAK2 617V>F in pazienti con policitemia vera o trombocitemia essenziale”. Sangue. vol. 110. 2007. pp. 840(Discute il ruolo di due copie di un gene JAK2 mutante sull’esito dei pazienti con malattie mieloproliferative.)
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Verstovsek, S, Kantarjian, HM, Estrov, Z. “Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls”. Sangue. vol. 120. 2012. pp. 1202 (Questo lavoro è il primo a identificare un vantaggio di sopravvivenza per l’uso di un inibitore JAK2 in una neoplasia mieloproliferativa.)
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Nangalia, J, Massie, CE, Baxter, EJ. “Mutazioni somatiche CALR in neoplasie mieloproliferative con JAK2 non mutato”. N Engl J Med.. vol. 369. 2013. pp. 2391 (Questi due articoli descrivono la mutazione acquisita trovata nella maggior parte dei pazienti con ET che non mostrano un allele Jak2 mutante.)
Rotunno, G, Mannarelli, C, Guglielmelli, P. “Impatto della calreticulina sul fenotipo clinico ed ematologico e sull’esito nella trombocitemia essenziale”. Sangue. vol. 123. 2014. pp. 1552(Questo lavoro è stato il primo a dimostrare che i pazienti con ET associata a mutazioni CALR mostrano un minor rischio di trasformazione in leucemia acuta e di sviluppare trombosi acuta rispetto ai pazienti con una mutazione Jak2.)
Rumi, E, Pietra, D, Pascutto, C. “Effetto clinico delle mutazioni driver di JAK2, CALR, o MPL nella mielofibrosi primaria”. Sangue. vol. 124. 2014. pp. 1062(Questo articolo riporta gli esiti differenziali dei pazienti con mielofibrosi primaria con mutazioni in Jak2, c-Mpl, o calreticulin.)
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