The Embryo Project Encyclopedia

L’isotretinoina è una molecola e un sottoprodotto (metabolita) della vitamina A, e in quantità maggiori del normale nelle donne incinte, può causare anomalie fetali tra cui labbra spaccate, difetti alle orecchie e agli occhi, e ritardo mentale. L’isotretinoina è comunemente chiamata con il suo nome commerciale Accutane, ed è un composto chimico derivato dalla vitamina A, chiamato anche acido retinoico. I medici prescrivono l’isotretinoina per trattare l’acne grave. Per le donne incinte, troppa vitamina A o isotretinoina può anche causare tassi superiori al normale di nati morti e disintegrazioni fetali dopo la nona settimana di gestazione. Le donne che usano l’isotretinoina durante il primo trimestre della loro gravidanza, anche in piccole quantità, rischiano difetti ai loro feti come malformazioni dell’orecchio esterno, palatoschisi, mascelle sottodimensionate (micrognazia), una varietà di difetti cardiaci, accumuli di liquidi all’interno del cranio che portano al gonfiore del cervello (idrocefalo), teste e cervelli piccoli (microcefalia), e ritardo mentale.

Derivati della vitamina A, chiamati retinoidi, funzionano nel corretto sviluppo embrionale. Se la vitamina A è insufficiente, gli embrioni non riescono a segmentarsi e a crescere, i vasi sanguigni non si formano e l’embrione viene infine perso. I retinoidi sono coinvolti nell’espressione dei geni Hox, che funzionano in percorsi di segnalazione che regolano il patterning delle strutture embrionali durante la quarta settimana di sviluppo. Tuttavia, gli embrioni esposti a un eccesso di vitamina A hanno quantità di retinoidi superiori al normale e i loro geni Hox funzionano male, interrompendo il controllo genetico della forma del corpo (patterning assiale) durante lo sviluppo dell’embrione. Tali interruzioni possono portare a difetti di sviluppo, in particolare nel midollo spinale embrionale, nel sistema nervoso centrale e nel midollo spinale, dove si sintetizza l’acido retinoico e dove si trovano gli enzimi catabolici.

I ricercatori hanno studiato la capacità di grandi dosi di vitamina A di causare difetti di nascita, o teratogenicità, dagli anni ’50. Nel 1953 Sidney Q. Cohlan, un ricercatore del Beth Israel Hospital di New York City, New York, pubblicò una ricerca che riportava gli effetti dell’eccessiva assunzione materna di vitamina A sui ratti neonati. Werner Bollag ha inizialmente studiato l’isotretinoina per il trattamento del cancro della pelle presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale, laboratori Hoffman-La Roche a Basilea, Svizzera, negli anni ’60. Nel 1971, Bollag scoprì la capacità del composto di trattare l’acne, ma con la mancanza di effetto dell’isotretinoina nel trattamento del cancro, Bollag lo abbandonò come farmaco.

Nel 1975 Gary Peck e Frank Yoder negli Stati Uniti riscoprirono gli effetti terapeutici dell’isotretinoina per il trattamento dell’acne cistica, una grave forma di acne che causa l’infiammazione in profondità sotto la superficie della pelle. Hoffman-La Roche registrò l’isotretinoina come Accutane presso la US Food and Drug Administration (FDA) nel 1979, e iniziò a commercializzarla come farmaco su prescrizione nel 1982. La FDA ha riconosciuto l’isotretinoina come teratogeno prima che fosse commercializzato per la prima volta nel 1982, e ha classificato l’isotretinoina come un farmaco di categoria X. La categoria X, considerata la più grave nella lista della FDA di categorie assegnate alla gravidanza, include farmaci per i quali gli studi sugli animali o sugli esseri umani hanno mostrato anomalie fetali e che l’uso del farmaco da parte delle donne incinte supera chiaramente qualsiasi potenziale beneficio.

Nel giugno 1983 i medici del New Jersey hanno riferito alla FDA la prima incidenza di teratogenicità umana, o difetti di nascita causati da agenti, legati all’Accutane. Il farmaco era sul mercato per il trattamento dell’acne da nove mesi. Lo stesso mese, altri due casi sono stati segnalati alla FDA. Nell’agosto del 1983, Franz Rosa, che lavorava per la FDA statunitense nel Maryland, pubblicò un articolo che descriveva dodici casi di embriotossicità legati all’Accutane. In risposta, Hoffman-La Roche distribuì alle farmacie adesivi rossi di avvertimento per i contenitori di Accutane e modificò l’etichetta del farmaco Accutane per includere maggiori informazioni sulla possibilità di difetti di nascita. L’etichetta è stata rivista una seconda volta nel settembre 1983 quando Public Citizen, un’organizzazione di difesa di Washington, D.C., ha presentato una petizione alla FDA per richiedere inserti nelle bottiglie di Accutane che spiegassero i possibili effetti collaterali. La FDA negò la richiesta di Public Citizen.

I medici prescrissero l’Accutane a 400.000 pazienti nei primi diciotto mesi di commercializzazione, e all’inizio del 1984 la Hoffman-La Roche ricevette rapporti su venti bambini affetti da Accutane. I rapporti hanno spinto il Comitato consultivo per i farmaci dermatologici della FDA ad affrontare la questione. L’11 febbraio 1988, sulla base di una stima che da 900 a 1.300 bambini erano stati colpiti dall’Accutane negli Stati Uniti, diversi membri del comitato sollecitarono il ritiro dell’Accutane dal mercato. La FDA, tuttavia, ha riconosciuto solo sessantadue rapporti di bambini affetti. Un mese dopo, il Centers for Disease Control (CDC) degli Stati Uniti, con sede ad Atlanta, Georgia, ha pubblicato un rapporto che evidenziava quattro casi di bambini del New Jersey esposti all’Accutane prima della nascita. Tutti e quattro i bambini sono nati con gravi difetti alla nascita. Questo rapporto ha spinto la FDA a programmare un incontro con il Comitato consultivo per i farmaci dermatologici quella primavera.

Al meeting del Comitato consultivo per i farmaci dermatologici della FDA nel 1988, alcuni hanno sostenuto che l’Accutane dovrebbe rimanere disponibile come trattamento dell’acne per la sua eccezionale efficacia e la breve durata del trattamento di quindici o venti settimane. Il comitato ha votato quattro a tre per permettere all’Accutane di rimanere sul mercato con accesso limitato. Un mese dopo, la FDA annunciò che non avrebbe seguito la raccomandazione del comitato di limitare il farmaco e invece emise nuove avvertenze in etichetta.

Nell’ottobre 1988 la FDA richiese alla Hoffman-La Roche di attuare un programma di prevenzione della gravidanza (PPP) per l’Accutane. Il PPP informava le pazienti sui rischi e i benefici associati all’isotretinoina, assisteva i medici nel conformarsi ai requisiti del foglietto illustrativo e valutava la capacità della paziente di aderire al requisito di non essere o diventare incinta un mese prima, durante o un mese dopo la terapia. Il protocollo PPP richiedeva che le donne usassero due forme di contraccettivo efficace durante la terapia, che seguissero i funzionari attraverso telefonate e questionari, e che venisse loro offerto il rimborso per la consulenza contraccettiva e il test di gravidanza.

Per tutti gli anni ’90, Hoffman-La Roche ha lottato con le conseguenze della teratogenicità dell’Accutane, e la società è stata coinvolta in diverse cause giudiziarie in Ohio e New Jersey sulla teratogenicità dell’Accutane. Di questi casi, un certo numero riguardava documenti che presumibilmente indicavano la negligenza di Hoffman-La Roche. In un caso, Hoffman-La Roche ha fatto causa a Frank Yoder, il co-scopritore degli effetti terapeutici dell’Accutane, per il suo tentativo di minacciare l’azienda ad acquistare la sua collezione privata di documenti, che secondo Yoder, riguardavano “lo sviluppo, l’uso e l’abuso di isotretinoina (Accutane)”.

In un altro caso, Thelma e Marvin Louis Hammocks hanno fatto causa alla Hoffman-La Roche nel 1995 per i difetti di nascita indotti dall’Accutane del figlio Marvin Louis Jr. Dopo che la causa fu risolta, Hoffman-La Roche chiese che i documenti ottenuti dagli Hammocks durante la scoperta fossero sigillati. Public Citizen ha contestato la decisione del tribunale di sigillare i documenti. Alla fine, la Corte Suprema del New Jersey concluse che, in base alla politica di accesso pubblico alle informazioni sulla salute, la sicurezza e il benessere, i documenti dovevano essere rilasciati. Il 9 maggio 1996, i documenti furono ufficialmente resi pubblici.

I documenti, tuttavia, non fornirono la prova conclusiva che Public Citizen si aspettava; i registri mostrarono che entro un anno dal rilascio del farmaco sul mercato, la società divenne ansiosa per l’Accutane e i suoi difetti di nascita correlati, e che il primo bambino Accutane documentato nacque il 29 aprile 1983. Sebbene Yoder e Public Citizen non siano riusciti a fornire prove che Hoffman-La Roche abbia effettivamente nascosto informazioni alla FDA e ai ricercatori negli Stati Uniti, i tre casi citati hanno spinto alcuni a mettere in discussione il comportamento di Hoffman-La Roche, compresa la proposta iniziale dell’azienda di dare all’Accutane una valutazione del rischio di gravidanza di categoria C, il che significa che il farmaco influisce negativamente sui feti, ma che i benefici del farmaco superano i rischi per gli esseri umani.

La FDA ha istituito un programma il 1 marzo 2006 chiamato iPLEDGE come un modo per permettere ai pazienti di usare l’isotretinoina, un farmaco altrimenti sicuro ed efficace. I pazienti statunitensi che usano Accutane devono iscriversi a questo programma di gestione del rischio progettato per prevenire l’esposizione fetale all’isotretinoina. I medici e le farmacie devono iscriversi al programma prima di poter prescrivere o distribuire l’isotretinoina. Affinché una donna possa ricevere l’isotretinoina, iPLEDGE richiede che debba usare due forme di contraccezione, presentare un test di gravidanza negativo al suo medico ogni mese nel corso della sua terapia, rispondere alle domande su iPLEDGE ogni mese prima di ricevere la sua prescrizione tramite il sistema online iPLEDGE, e ritirare la sua prescrizione entro una finestra di sette giorni. Durante il primo anno del programma, 122 donne sotto isotretinoina sono rimaste incinte, circa lo stesso numero di gravidanze dell’anno precedente. Tuttavia, molti meno pazienti sono stati trattati con isotretinoina.

Dal suo rilascio, l’Accutane è stato prescritto a circa cinque milioni di persone a livello nazionale e dodici milioni in tutto il mondo, con l’ottantacinque per cento di tutti i pazienti trattati che raggiungono la completa eliminazione dell’acne dopo un ciclo di terapia. Anche se i rischi associati all’isotretinoina rimangono, e l’esposizione fetale al farmaco non è stata completamente eliminata.