La storia inizia a Uruk, una città dell’antica Sumer (Mesopotamia) dove Gilgamesh regna come re. Sebbene Gilgamesh sia noto per essere più forte di qualsiasi altro uomo, il popolo di Uruk si lamenta che egli abusa del suo potere. Gli dei ascoltano queste lamentele e il dio Aruru crea Enkidu, un uomo forte come Gilgamesh. Aruru forma Enkidu dall’acqua e dall’argilla, nel deserto. Enkidu vive nella natura, in armonia con gli animali selvatici.
Finalmente un trapper scopre che Enkidu ha distrutto le sue trappole. Il trapper descrive Enkidu come l’uomo più forte del mondo. Sia il padre del trapper che Gilgamesh gli dicono che quando Enkidu dorme con una donna, gli animali con cui vive lo rifiuteranno. Il trapper porta quindi una prostituta del tempio, Shamhat, a Enkidu, e lei lo seduce. In seguito, quando Enkidu torna sulle colline dove vive, gli animali scappano da lui.
Enkidu alla fine si reca a Uruk e blocca la strada di Gilgamesh mentre cammina in città. Lottano, ma Gilgamesh batte Enkidu. Entrambi lodano la forza dell’altro e si dichiarano amici.
A causa di un sogno che Enkidu interpreta, Gilgamesh si rende conto di non essersi ancora fatto un nome. Si impegna a recarsi nella Terra dei Cedri e ad uccidere il gigante Humbaba che la custodisce. Con l’aiuto di Shamash, il dio del sole, Gilgamesh e Enkidu sconfiggono Humbaba. Humbaba implora il perdono, ma Enkidu dà il colpo di grazia.
Ishtar, la dea dell’amore, invita Gilgamesh al suo palazzo e gli propone di sposarlo. Gilgamesh rifiuta, tuttavia, perché ha trattato male i suoi precedenti amanti, trasformandoli spesso in animali. Infuriata per il suo rifiuto, Ishtar minaccia di spaccare le porte dell’inferno e di liberare i morti a meno che suo padre, Anu, non liberi il toro del cielo per distruggere Gilgamesh. A causa della sua minaccia, Anu lo fa.
Il Toro del Cielo semina il caos a Uruk, uccidendo molti, ma Gilgamesh ed Enkidu lo sconfiggono. La notte seguente, Enkidu fa un sogno in cui gli dei si riuniscono e concordano che uno dei due (Enkidu e Gilgamesh) deve morire per l’uccisione di Humbaba e del toro del cielo. Enkidu si ammala sempre di più. Gilgamesh e il popolo di Uruk piangono Enkidu mentre muore.
Ancora una volta Gilgamesh viaggia nel deserto, ora sperando di trovare il leggendario Utnapishtim, che è sopravvissuto a un grande diluvio molti anni prima e ha ottenuto l’immortalità. Dopo aver attraversato una catena montuosa che nessun uomo ha mai attraversato prima, Gilgamesh arriva al Giardino degli Dei. Siduri, che Gilgamesh incontra nel Giardino degli Dei, avverte Gilgamesh che non attraverserà il mare. Gilgamesh cerca allora Urshanabi, il traghettatore, e nella sua rabbia Gilgamesh rompe un pezzo essenziale della barca di Urshanabi. Urshanabi dice a Gilgamesh di preparare 120 pali di legno per il loro viaggio, e partono.
Dopo aver attraversato il mare, Gilgamesh incontra Utnapishtim su un’isola e gli chiede come cercare la vita immortale. Utnapishtim dice che Gilgamesh non troverà l’immortalità, e racconta a Gilgamesh una storia: Molto tempo fa, in una città chiamata Shurrupak, il dio Enlil si stancò del rumore della città e creò un diluvio per distruggere l’umanità. Ma un uomo, Utnapishtim, ricevette in sogno istruzioni dal dio Ea, che gli disse di costruire un’enorme barca. Il diluvio arrivò e Utnapishtim, la sua famiglia, i suoi animali e i suoi artigiani furono salvi. Rimasero tutti in mare finché un uccello che avevano liberato non tornò alla nave, avendo presumibilmente trovato la riva. Gli dei criticarono Enlil per aver punito troppo duramente il genere umano, e in cambio egli concesse a Utnapishtim l’immortalità.
Utnapishtim dice a Gilgamesh che deve restare sveglio per sei giorni e sette notti per ottenere la simpatia degli dei. Dopo che il tempo è passato, Gilgamesh crede di essere rimasto sveglio tutto il tempo, ma Utnapishtim aveva segnato ogni giorno con una pagnotta fresca, e ora una giace ammuffita e non mangiata, il che significa che Gilgamesh ha dormito. Utnapishtim bandisce il traghettatore Urshanabi dal tornare sulla sua isola e gli dice di riportare Gilgamesh attraverso il mare. Prima che partano, la moglie di Utnapishtim dice che c’è una pianta che cresce sotto il mare che può restituire la giovinezza. Gilgamesh si lega delle pietre ai piedi e cammina sul fondo del mare finché non trova la pianta.
Quella notte, però, Gilgamesh si bagna in un pozzo e un serpente salta fuori dal pozzo e prende la pianta, poi scompare nell’acqua. Gilgamesh e Urshanabi allora attraversano il mare per tornare da dove erano venuti originariamente e viaggiano verso Uruk. Lì, Gilgamesh si sente orgoglioso delle grandi mura che ha costruito, e apprendiamo che Gilgamesh sarà ricordato a lungo per aver portato la storia del diluvio (che ha registrato su tavole, con il resto delle sue avventure) al popolo di Uruk.
L’ultima sezione dell’epopea è intitolata “La morte di Gilgamesh,” e guarda indietro al suo regno dopo la sua morte. Il dio Enlil dichiara che Gilgamesh sarà ricordato più a lungo di qualsiasi altro uomo. Il popolo di Uruk piange Gilgamesh per le strade. L’epopea si conclude con una lode a Gilgamesh, proclamandolo il migliore degli uomini e un fedele servitore degli dei. Finisce con “O Gilgamesh, signore di Kullab, grande è la tua lode.”