Rischi e benefici della terapia ormonale sostitutiva negli uomini anziani
Riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal em homens idosos
Fábio Firmbach Pasqualotto; Antônio Marmo Lucon; Jorge Hallak; Eleonora Bedin Pasqualotto; Sami Arap
Dipartimento di Urologia, Hospital das Clínicas, Facoltà di Medicina, Università di São Paulo – São Paulo/SP, Brasile
ABSTRACT
L’uso del testosterone negli uomini anziani, noto come terapia ormonale sostitutiva maschile o terapia androgenica sostitutiva, è diventato di crescente interesse sia per la comunità medica che per quella laica negli ultimi dieci anni. Anche se la conoscenza dei potenziali benefici e rischi della terapia androgenica sostitutiva maschile è aumentata notevolmente, c’è ancora molto che deve essere determinato. Anche se ci sono una serie di potenziali benefici della terapia androgenica sostitutiva maschile e i dati relativi agli effetti clinici di tale sostituzione si sono accumulati, non ci sono ancora stati grandi studi randomizzati controllati multicentrici di questa terapia. Lo scopo di questo articolo è quello di rivedere ciò che è attualmente noto sui possibili rischi e benefici della terapia androgenica sostitutiva maschile discutendo gli studi clinici fino ad oggi.
Descrittori: Testosterone. Androgeno. Ormoni. Anziani. Sostituzione.
RESUMO
L’uso del testosterone negli anziani, noto come Terapia di Riposizionamento Ormonale nell’uomo o Terapia di Riposizionamento con Androgeni, ha aumentato l’interesse della comunità medica e legale nell’ultimo decennio. Nonostante la conoscenza dei potenti benefici e dei risultati della terapia ormonale negli uomini sia aumentata drasticamente, c’è ancora molto da determinare. Anche se ci sono diversi benefici potenziali della terapia di sostituzione degli androgeni e dati clinici relativi all’uso di tale terapia, non ci sono ancora studi randomizzati, multicentrici e controllati che valutano l’uso di tale terapia. Lo scopo di questo articolo è quello di rivedere gli aspetti attuali sui potenziali rischi e benefici della terapia androgenica sostitutiva discutendo gli studi clinici pubblicati sull’argomento.
Descrittori: Testosterone. Androgeni. Ormoni. Invecchiato. Sostituzione.
I livelli di testosterone nel sangue diminuiscono con l’età nella maggior parte degli uomini, anche in quelli che sono sani, e questo declino inizia probabilmente intorno ai 30 anni. Il tasso di declino varia notevolmente tra gli individui, e la maggior parte dei dati si trovano in studi su uomini caucasici; sia studi trasversali che longitudinali confermano questo declino1-3. La diminuzione della produzione di testosterone da parte dei testicoli è la ragione principale dei livelli di testosterone più bassi negli uomini anziani4. Da un punto di vista clinico, la domanda pertinente è se questo declino del testosterone è abbastanza significativo per molti uomini anziani da considerare la terapia sostitutiva del testosterone.
Nel maschio giovane adulto ipogonadico, ci sono una serie di cambiamenti dannosi negli organi e nelle loro funzioni che accompagnano il normale processo di invecchiamento e che potrebbero essere influenzati positivamente dalla terapia ormonale sostitutiva (HRT) (Tabella 1)2-15. Tra questi cambiamenti legati all’età ci sono una diminuzione della massa del tessuto muscolare e un calo della forza muscolare5,6, un aumento del grasso corporeo, un calo della massa ossea e un’aumentata incidenza di osteoporosi e fratture da trauma minimo7-9, nonché un calo della qualità e della quantità dei pensieri e del piacere sessuale10. Negli uomini anziani, questi cambiamenti possono essere causati da malattie croniche, farmaci e altre carenze ormonali, ma è anche possibile che molti di questi potrebbero essere esacerbati da una relativa carenza di testosterone. È importante notare qui che nel maschio giovane adulto ipogonadico, il trattamento con androgeni è assolutamente giustificabile, non essendo una questione di domanda. La questione è se gli ormoni negli uomini anziani debbano essere sostituiti o se gli ormoni negli uomini con carenza gonadica legata all’età debbano essere sostituiti.
Anche se non tutti i possibili benefici e rischi della TOS sono stati stabiliti, sulla base delle nostre attuali conoscenze sull’azione del testosterone, sugli effetti della terapia sostitutiva nei giovani uomini adulti ipogonadici e sui risultati dell’esperienza clinica e degli studi, si può compilare un elenco di tali benefici e rischi (Tabella 2)2-40.
Inoltre, al momento attuale, non c’è accordo su quali criteri ormonali o clinici debbano essere utilizzati per decidere quali uomini anziani possano essere candidati alla TOS, sebbene siano stati convocati diversi gruppi di consenso per stabilire tali criteri. Ci sono una serie di ragioni per questo fallimento del consenso, tra cui: 1) mancanza di semplici misurazioni o risultati che classifichino un uomo anziano come “carente di testosterone”; 2) disaccordo su quale misura ormonale o quali misure siano le più appropriate da usare nello screening degli uomini anziani per la carenza di testosterone; 3) pochi o nessun dato riguardante la risposta alla dose di testosterone organo-specifica nell’uomo anziano, e 4) assenza di grandi studi clinici randomizzati prospettici sulla TOS maschile che valutino gli esiti clinici. Inoltre, non è stato ancora stabilito se la modalità o la dose di testosterone utilizzata per la terapia sostitutiva influisca sui risultati. Queste questioni devono essere tenute presenti quando si valutano i dati attuali sui benefici e sui rischi della sostituzione del testosterone negli uomini anziani.
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
Come indicato nella tabella 2, il potenziale effetto della TOS sulle malattie cardiovascolari è elencato sia nelle colonne dei benefici che in quelle dei rischi. In passato, gli androgeni sono stati classificati come un potenziale fattore avverso per quanto riguarda le malattie cardiovascolari a causa del fatto che gli uomini hanno maggiori probabilità di sviluppare malattie cardiovascolari rispetto alle donne della stessa età. Tuttavia, questo può solo significare che le donne sono meglio protette dalle malattie cardiovascolari. Una revisione storica ha dimostrato che l’aspettativa di vita dei cantanti d’opera maschi castrati era simile a quella dei cantanti maschi intatti16. Studi su giovani uomini hanno dimostrato che il testosterone causa un abbassamento del colesterolo HDL e, in alcuni casi, un aumento del colesterolo LDL. D’altra parte, studi epidemiologici hanno riferito che gli uomini con livelli sierici di testosterone più bassi sono più inclini a malattie cardiache17. Studi a breve termine hanno dimostrato che negli uomini con malattia cardiovascolare nota a cui viene somministrato testosterone per via endovenosa, l’ischemia impiega più tempo a svilupparsi durante il test da sforzo18. Inoltre, testosterone infuso nelle arterie coronarie sembra avere un effetto vasodilatatore19. È stato dimostrato che il testosterone aumenta la fibrinolisi e abbassa i livelli di trigliceridi.
Anche se la TOS può causare uno stato temporaneo di ritenzione di liquidi, finora non sono stati riportati casi di esacerbazione dell’ipertensione o di insufficienza cardiaca congestizia in uomini anziani durante tale terapia. È stato suggerito un calo dei livelli di lipoproteina(a) durante la TOS negli uomini anziani20.
LIBIDO, BENESSERE E MODO
La somministrazione di testosterone in giovani uomini ipogonadici ha dimostrato di aumentare la libido e la frequenza dell’attività sessuale21. Alcuni studi hanno dimostrato che il testosterone influenza positivamente il benessere e l’umore nei giovani uomini ipogonadici21,22. Livelli più bassi di testosterone biodisponibile nel siero sono risultati associati all’umore depresso in un ampio studio trasversale su uomini anziani23.
Lo studio del testosterone nella depressione è stato spinto dall’osservazione che nei castrati e negli uomini ipogonadici trattati con androgeni, l’incidenza dell’umore depresso e dell’instabilità emotiva è diminuita. Rispetto ai controlli sani, i pazienti depressi avevano livelli di testosterone totale e libero inferiori del 30%, mentre l’estradiolo mostrava un aumento di circa il 50%. Anche se alcuni dati hanno suggerito una disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, la maggior parte dei ricercatori ha concluso che non sembra esserci una grande disregolazione dell’attività dell’asse nei depressi maschi endogeni, anche se la disregolazione potrebbe essere collegata ai ridotti livelli di energia e all’appetito sessuale che si verificano in molti uomini depressi21-25. Gli studi in uomini anziani con bassa libido hanno generalmente riportato un miglioramento della libido con la terapia di testosterone24,25. Diversi studi hanno anche valutato l’effetto della TOS sull’umore in modo cieco controllato con placebo e hanno dimostrato un impatto positivo26-28.
FUNZIONE COGNITIVA
La relazione tra testosterone e funzione cognitiva non è chiara a causa della scarsità di dati, dei diversi processi cognitivi che possono essere e sono stati valutati e dei tempi di esposizione agli androgeni in termini di età dei soggetti. In uno studio pubblicato sulla TOS in uomini anziani, non c’è stato alcun cambiamento nella memoria testata durante il trattamento con testosterone29.
APNEA DEL SONNO
Il testosterone sembra avere un ruolo nella patogenesi dell’apnea ostruttiva del sonno, una malattia particolarmente diffusa negli uomini di mezza età e anziani. Sebbene l’incidenza dell’apnea del sonno indotta dalla TOS non sia elevata, i medici dovrebbero essere sensibili a questo potenziale problema e valutare l’apnea del sonno attraverso l’anamnesi prima dell’inizio della TOS. La terapia con testosterone può peggiorare l’apnea del sonno in alcuni uomini ipogonadici, e il trattamento dell’apnea del sonno può aumentare i bassi livelli sierici di testosterone30,31. Anche se l’incidenza dell’apnea del sonno indotta dal testosterone non è nota, in uno studio recente che ha valutato 54 uomini anziani che hanno assunto testosterone per 3 anni, non è stato dimostrato alcun aumento degli episodi apneici o ipoapneici durante il sonno durante la terapia32.
GINECOMASTIA
Il seno teso e la ginecomastia si verificano in una piccola percentuale di uomini anziani che assumono la TOS11-15. Un aumento percentuale relativamente maggiore dei livelli di estrogeni nel siero rispetto ai livelli di testosterone nel siero può contribuire ai cambiamenti nei seni. Mentre l’incidenza della ginecomastia nei pazienti con cancro alla prostata avanzato trattati con estrogeni potrebbe essere ridotta con la radioterapia locale eseguita prima del trattamento, questo effetto avverso può spesso essere superato con un aggiustamento verso il basso della dose di testosterone.
POLITEMIA
È stato dimostrato che gli androgeni stimolano le cellule staminali del sangue rosso e di conseguenza la produzione di eritropoietina. Anche se la coesistenza di apnea del sonno ed elevato indice di massa corporea può contribuire allo sviluppo della policitemia, questo non si è verificato in molti degli uomini studiati32-37. La terapia ormonale sostitutiva negli uomini anziani può spesso provocare un aumento significativo della massa dei globuli rossi e dei livelli di emoglobina. Gli aumenti riportati sono molto più grandi di quelli osservati quando ai giovani uomini ipogonadici viene somministrato testosterone sostitutivo. Occasionalmente, una policitemia significativa può comportare la richiesta di riconsiderare la terapia o una diminuzione della dose di testosterone. Il modello di sostituzione del testosterone può influenzare l’entità del cambiamento della massa di globuli rossi. I metodi che danno un livello più uniforme di testosterone all’interno di un range fisiologico per tutto il periodo di dosaggio dimostrano un minore aumento della massa di globuli rossi (tabella 3).
PROSTATA
Gli androgeni sono coinvolti nella crescita sia del nodulo prostatico benigno che del carcinoma prostatico, anche se non è chiaro se abbiano un ruolo importante nell’inizio di entrambe le malattie. Se la TOS maschile aumenti il rischio di sviluppare una malattia prostatica clinicamente significativa in uomini senza cancro alla prostata accertato o con pochi o nessun sintomo di ostruzione dello sbocco urinario dovuto a una prostata ingrossata è una domanda diversa, per la quale non sono disponibili dati solidi4,38-40. La deprivazione di androgeni può causare una regressione in entrambe queste malattie della prostata, e la presenza o la storia di cancro alla prostata è una controindicazione assoluta per l’inizio della TOS.
Tra gli studi che riportano valori di PSA, la maggior parte non ha riportato alcun aumento con il trattamento con testosterone. Degli studi che hanno mostrato un aumento statisticamente significativo del PSA, il PSA variava da 0,41 ng/mL a 0,84 ng/mL1,3,4,10,13,39,40. Inoltre, la velocità del PSA variava da 0,23 ng/mL/anno a 0,52 ng/mL/anno, ben all’interno dell’intervallo normale di cambiamento annuale accettato (<0,75 ng/mL/anno) per gli uomini non sotto testosterone1,3,4,39,40. Non è stato riportato alcun aumento dell’incidenza del cancro alla prostata in nessuno studio sulla TOS. In nessuno degli studi sulla terapia con testosterone che hanno valutato parametri come le dimensioni della prostata, il punteggio dei sintomi prostatici (IPSS), la portata delle urine e il volume residuo urinario è stato notato un cambiamento in questi parametri1,4,29.
Mentre questi dati sulla terapia con testosterone e la prostata sono incoraggianti per quanto riguarda il rischio di tale terapia a breve termine, gli effetti a lungo termine sulla prostata della TOS sono ancora sconosciuti. Uno screening pre-trattamento appropriato per il cancro alla prostata o la malattia benigna significativamente sintomatica prima dell’inizio della TOS, così come il monitoraggio regolare per lo sviluppo di tale malattia durante la terapia, sono garantiti.
EFFETTI SULL’OSSO
L’ipogonadismo è associato a una riduzione della massa ossea ed è considerato la causa dell’osteoporosi maschile7. Gli uomini che vengono castrati fisicamente o chimicamente in età adulta dimostrano un declino significativo della densità minerale ossea, mentre gli uomini anziani ipogonadici sono a maggior rischio di frattura minima dell’anca. Poiché le fratture osteoporotiche maschili stanno diventando un problema più prevalente man mano che gli uomini vivono in età più avanzata, se la TOS dovesse prevenire o aumentare la densità minerale ossea negli uomini anziani e, a sua volta, portare a una diminuzione del numero di fratture, questo avrebbe un impatto clinico significativo. Gli studi sulla sostituzione del testosterone in uomini adulti ipogonadici da giovani a mezza età hanno generalmente dimostrato un aumento della densità minerale ossea con la terapia8,9,41,42.
Ci sono stati almeno 3 articoli peer reviewed che hanno valutato l’efficacia della sostituzione del testosterone sulla densità minerale ossea in uomini anziani con relativa “carenza di testosterone “5,6,32. I risultati di questi studi, che hanno variato la durata dell’uso del testosterone da 6 a 60 mesi, hanno generalmente mostrato un aumento della densità minerale ossea della colonna lombare, anche se in almeno 1 studio, questo si è verificato solo in quegli uomini con il più basso testosterone di base32. Meno della metà degli studi che hanno valutato la densità minerale ossea in altri siti ha mostrato un aumento in quei siti5-9,32,41,42. Poiché il testosterone viene convertito in estradiolo in vivo, e poiché gli uomini anziani che ricevono la TOS mostrano spesso un aumento proporzionale dei livelli sierici di estradiolo, non è chiaro se l’effetto della terapia con testosterone sull’osso sia un risultato diretto del testosterone o un risultato dell’aumento dei livelli di estradiolo, o entrambi. Non ci sono ancora dati disponibili sull’effetto della TOS sull’incidenza delle fratture.
Composizione corporea, forza e funzionalità
Il normale invecchiamento maschile è accompagnato da una diminuzione della massa muscolare, un calo della forza e un aumento del grasso corporeo superiore e centrale. La sostituzione fisiologica del testosterone nei giovani uomini adulti ipogonadici o il trattamento sovrafisiologico degli uomini eugonadici possono determinare un aumento della massa magra, delle dimensioni dei muscoli e della forza (Tabella 4)5,6,43-45.
L’entità dei cambiamenti nel muscolo sono simili per gli uomini più anziani e per i giovani ipogonadici, ma meno dei cambiamenti visti negli uomini eugonadici a cui è stato somministrato testosterone supplementare46.
Sono stati pubblicati due studi che valutano l’effetto della TOS sulle misure della funzione fisica, che è davvero l’endpoint primario di interesse clinico per quanto riguarda la TOS e il muscolo. Uno studio non ha mostrato alcun effetto della TOS sui risultati funzionali misurati, anche se gli uomini con testosterone hanno percepito un maggiore miglioramento della funzione fisica rispetto agli uomini in terapia con placebo32. Un altro studio ha dimostrato un miglioramento della funzione fisica negli uomini che ricevono testosterone come parte della riabilitazione dopo una malattia prolungata35.
CONSIGLI DI TERAPIA
Ci sono diversi sistemi di somministrazione della terapia con testosterone, ognuno associato a proprietà uniche e ad effetti avversi. L’agente ideale è conveniente, ha una farmacocinetica prevedibile, è sicuro e poco costoso e ha un basso potenziale di abuso47,48.
ORALE
Il novantotto per cento degli androgeni alchilati 17-a orali (es. fluoxymesterone, metiltestosterone, oxandrolone e danazolo) sono completamente metabolizzati dal fegato in un effetto di primo passaggio, diminuendo così la loro efficacia. Anche se disponibili, questi farmaci possono causare un aumento degli enzimi epatici, colestasi, peliosi del fegato e tumori del fegato, e non dovrebbero essere utilizzati per trattare la carenza di androgeni48.
Il testosterone è stato esterificato con acido undecanoato in posizione 17a, evitando il metabolismo epatico permettendo l’assorbimento da parte del sistema linfatico prima. L’emivita è solo 1,5 ore, richiedendo più dosi giornaliere (3 a 4 volte al giorno) per mantenere l’effetto massimo. Livelli subnormali di testosterone possono verificarsi durante il giorno a causa della quantità disponibile per l’assorbimento, nonché della conformità del paziente nel prendere i farmaci.
PARENTERALE
Le iniezioni intramuscolari di esteri di testosterone a lunga durata d’azione sono state il pilastro della sostituzione del testosterone per decenni. Le preparazioni parenterali più comuni sono testosterone enantato o cypionate. Entrambi hanno una farmacocinetica simile e sono dati come iniezioni intramuscolari di 200-300 mg ogni 2 o 3 settimane. Queste iniezioni si traducono in livelli di picco sovrafisiologici poco dopo l’iniezione, seguita da un graduale declino al nadir prima dell’iniezione successiva. Queste gamme ampie e fluttuanti nei livelli di testosterone spesso causano labilità emotiva. Anche se queste iniezioni sono poco costose, gli effetti negativi sono l’iniezione dolorosa di questa preparazione a base di olio e le ampie fluttuazioni dell’umore.
TRANSDERMAL
Oltre ad essere poco costosa, la terapia transdermica è un approccio più fisiologico alla sostituzione del testosterone46,49. I cerotti transdermici sono disponibili sia scrotali che non scrotali. Il testosterone elementare viene assorbito per via transdermica per produrre livelli sierici di testosterone nel range normale e per replicare la variazione fisiologica diurna osservata nei giovani uomini. Il metabolismo epatico di primo passaggio è evitato, limitando così l’epatotossicità. I cerotti sono disponibili per l’uso notturno, con livelli di testosterone di picco raggiunti al mattino tra le 8:00 e le 10:00 e un nadir prima della sostituzione del cerotto. La valutazione di questi pazienti deve essere effettuata al mattino per determinare il massimo livello giornaliero di testosterone nel siero prodotto dal cerotto. Il cerotto scrotale richiede una rasatura settimanale, e negli individui con testicoli piccoli e pelle scrotale inadeguata, i cerotti sono difficili da applicare. I cerotti di testosterone non scrotali applicati sulla pelle del braccio, del torso o della coscia comprendono Androderm® (SmithKline Beecham, Philadelphia) e Testoderm® TTS (Alza Corp., Vacaville, CA). L’effetto collaterale più comune dei cerotti dermici è la dermatite, che spesso porta all’interruzione dell’uso del cerotto. Il pretrattamento dell’area cutanea con crema al triamcinolone allo 0,1% si è dimostrato efficace nel diminuire le reazioni cutanee avverse50.
TESTOSTERONE GEL
Androgel® (Unimed, Deerfield, IL) è un gel trasparente, incolore, idroalcolico contenente l’1% di testosterone. Un’applicazione giornaliera di 5 g di Androgel sulla spalla, sulla parte superiore del braccio o sull’addome fornisce 50 mg di testosterone al giorno, con circa il 10% del farmaco assorbito durante un periodo di 24 ore. Questo gel ha dimostrato di aumentare la massa magra, diminuire il grasso corporeo e migliorare la funzione sessuale, l’umore e la forza muscolare negli uomini ipogonadici, indipendentemente dall’età51,52. Poiché il principio attivo di questo gel non è coperto da un cerotto, esiste un rischio di trasferimento del testosterone al partner. Il sito di applicazione deve quindi essere coperto con vestiti o lavato prima del contatto con un altro individuo durante le prime ore.
MONITORAGGIO DEL PAZIENTE
Durante la sostituzione del testosterone, il follow-up è importante. Gli effetti benefici della terapia devono essere rivisti in termini di cambiamenti nella manifestazione clinica dell’ipogonadismo. Ogni 6 mesi, l’efficacia del trattamento e i suoi effetti avversi devono essere rivisti. I livelli sierici di testosterone totale e libero devono essere controllati a 1 mese, poi ogni 6-12 mesi. L’esame digitale rettale e la misurazione del PSA devono essere eseguiti prima dell’inizio della sostituzione androgenica, a 3 e 6 mesi, e in seguito ogni anno. Qualsiasi anomalia all’esame rettale digitale ripetuto, qualsiasi aumento del PSA al di sopra del range specifico dell’età, un aumento significativo della velocità del PSA al di sopra del range specifico dell’età, o un aumento significativo della velocità del PSA (> 0,7 ng/ml/anno) richiede una rivalutazione della ghiandola prostatica con eventuale ecografia e agobiopsia prostatica.
Sono raccomandate misurazioni periodiche dell’ematocrito e del colesterolo totale e HDL (ogni 3 mesi). Gli anziani osteoporotici devono essere monitorati per la densità minerale ossea prima della terapia e 1 anno dopo.
Per gli individui che ricevono cerotti transdermici o gel, i livelli di testosterone devono essere valutati al momento del picco dei livelli al mattino presto. Quelli che ricevono iniezioni parenterali devono farsi misurare il testosterone al picco, di solito entro la prima settimana dopo l’iniezione, così come al primo nadir, appena prima dell’iniezione successiva. Gli uomini più anziani con una diminuzione della clearance metabolica del testosterone possono avere bisogno di avere le loro dosi regolate di conseguenza.
CONCLUSIONE
L’uso del testosterone negli uomini anziani è diventato di crescente interesse sia per la comunità medica che per quella laica negli ultimi dieci anni. Anche se la conoscenza dei potenziali benefici e rischi della TOS maschile è aumentata notevolmente, c’è ancora molto che deve essere determinato. Anche se la TOS ha portato ad un aumento della densità minerale ossea, l’impatto sul rischio di fratture è sconosciuto. La TOS può portare ad un aumento della massa muscolare e ad una diminuzione della massa grassa, ma se questo si traduce in cambiamenti clinici significativi nella forza o nella funzione non è ancora stato dimostrato. D’altra parte, i dati continuano ad accumulare che la TOS, con un adeguato screening e monitoraggio del paziente, è relativamente sicura a breve termine e che molti di questi primi possibili effetti avversi possono essere gestiti. Studi multicentrici ben controllati di grandi dimensioni devono essere intrapresi per determinare se la TOS aumenta o meno il rischio di sviluppare o peggiorare malattie cardiovascolari o della prostata.
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