Nello studio randomizzato controllato riportato in questo numero di Gut, Tack e colleghi1 hanno confrontato citalopram e placebo in 23 pazienti con sindrome dell’intestino irritabile (IBS) per un periodo di trattamento iniziale di sei settimane, utilizzando un disegno a gruppi paralleli (vedi pagina 1095). La dose di citalopram era simile a quella utilizzata nel trattamento dei disturbi depressivi, ma tutti i pazienti con disturbi depressivi sono stati esclusi da questo studio. I risultati hanno mostrato che il citalopram era superiore al placebo in termini della misura di risultato primaria – giorni con dolore addominale – e questo miglioramento non era correlato al cambiamento di umore, al cambiamento del modello di feci, o all’effetto del citalopram per via endovenosa sulle soglie di distensione rettale.
In generale questo non era un buon studio. Il numero totale di misure di risultato ha superato il numero di soggetti nello studio. La parte di crossover dello studio è stata scontata perché i sintomi non sono tornati ai valori di base dopo il primo periodo di trattamento. Non è affatto chiaro come siano stati selezionati i pazienti e, quindi, se i risultati possano essere generalizzati alle popolazioni cliniche. I punti di forza dello studio comprendono comunque l’alto tasso di partecipazione a tutto lo studio e le misurazioni combinate del diario e del questionario.
Nonostante le debolezze del disegno dello studio, questo rapporto è interessante a causa della scarsità di studi randomizzati controllati con placebo sugli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nell’IBS.2,3 In uno studio su pazienti che non avevano risposto a una dieta ricca di fibre, Tabas et al hanno scoperto che una bassa dose di paroxetina era superiore al placebo in termini di benessere globale, ansia legata all’IBS, desiderio di continuare il farmaco dopo la fine dello studio (prima di essere smascherati) e minore evitamento del cibo.4 Il miglioramento del benessere globale è stato riscontrato anche tra i pazienti non depressi.
L’altro studio di Kuiken et al ha rilevato che in 40 pazienti non depressi con IBS, la fluoxetina non ha alterato significativamente la soglia del disagio rispetto al placebo, né nei pazienti ipersensibili né in quelli normosensibili. Solo nei pazienti ipersensibili, la fluoxetina ha ridotto significativamente le lamentele per il dolore addominale senza alterare i sintomi gastrointestinali, il sollievo dai sintomi globali o i sintomi psicologici.5
Lo studio di Tack e colleghi1 fornisce informazioni utili se esaminiamo solo le misure di risultato primarie a priori e due delle misure di risultato secondarie dichiarate alla fine del confronto iniziale a gruppi paralleli, cioè prima della parte crossover dello studio. Questi risultati mostrano che il citalopram era significativamente superiore al placebo nella riduzione dei giorni con dolore addominale e dei giorni in cui l’IBS aveva un impatto sulla vita quotidiana. Anche la depressione è migliorata significativamente nel gruppo citalopram rispetto al gruppo placebo, ma il miglioramento dei sintomi dell’IBS non era associato al miglioramento dell’umore.
Insieme ai risultati precedenti sembra che gli antidepressivi SSRI promuovano il benessere globale in alcuni pazienti con IBS e, forse, un certo miglioramento del dolore addominale e dei sintomi intestinali, ma questo effetto sembra essere indipendente dal miglioramento della depressione. Ci sono diversi possibili meccanismi che potrebbero spiegare l’effetto benefico del citalopram. Tutti sono indipendenti da un cambiamento dell’umore e quindi potrebbero essere applicabili allo studio Tack.
In primo luogo, il razionale del presente studio si basava su una precedente scoperta che il citalopram endovena diminuiva la sensibilità del colon alla distensione in volontari sani.6 Nello studio, il risultato del citalopram endovena non ha predetto il risultato, ma poiché nessun paziente è tornato per ulteriori test di distensione rettale dopo il trattamento, non è chiaro se il citalopram orale per sei settimane abbia portato a un cambiamento nella funzione sensorimotoria del colon. Come menzionato sopra, Kuiken e colleghi5 non hanno trovato alcun cambiamento di questo tipo, quindi questo sembra essere un meccanismo improbabile per il miglioramento sintomatico; solo la venlafaxina, che inibisce la ricaptazione sia della serotonina che della norepinefrina, sembra diminuire la sensibilità del colon alla distensione.7
In secondo luogo, il citalopram, in comune con altri antidepressivi SSRI, può avere altri effetti sull’intestino, come l’accelerazione del tempo di transito,8 che aiuterebbe i pazienti con stipsi, ma in questo studio non c’era una chiara evidenza di questo meccanismo. In terzo luogo, ci sono alcune prove che gli SSRI hanno un effetto analgesico. Questo non è forte come quello degli antidepressivi triciclici quando vengono usati per l’IBS,3 il dolore neuropatico,9 il mal di schiena,10 o l’emicrania11 ma sembra essere importante nei pazienti con disturbi del dolore somatoforme.12
Probabilmente più importante di ognuno di questi possibili effetti sull’intestino è l’effetto sui sintomi corporei diffusi; il citalopram può ridurre la segnalazione di molteplici sintomi corporei o “somatizzazione”.13 Questo può essere il motivo per cui gli antidepressivi SSRI sono benefici nei disturbi da dolore somatoforme,12 nella sindrome premestruale,14 e per una varietà di sintomi e sindromi inspiegabili.15 Questi disturbi sono spesso concomitanti con l’IBS, ma la natura di alcuni dei sintomi dell’IBS, che sono migliorati nello studio Tabas,4 potrebbe rientrare in questa categoria: benessere generale, ansia legata all’IBS, desiderio di continuare il farmaco dopo la fine dello studio e minore evitamento del cibo. Questi sintomi potrebbero non essere specificamente legati alla disfunzione intestinale e potrebbero far parte della somatizzazione o dei sintomi “extraintestinali” che possono accompagnare l’IBS.
Allo stato attuale delle conoscenze non è chiaro come la somatizzazione debba essere concettualizzata in relazione all’IBS. Sebbene i pazienti con IBS nel loro insieme abbiano punteggi elevati nelle misure di somatizzazione,16 è probabile che un sottogruppo di pazienti con IBS sia responsabile di questo risultato; alcuni pazienti con IBS non hanno un eccesso di sintomi corporei.17,18 La presenza di sintomi corporei multipli è associata alla frequente ricerca del trattamento17,19 e questo gruppo di pazienti potrebbe dover essere studiato separatamente in futuro se vogliamo dare un senso al ruolo degli antidepressivi SSRI nella IBS. Due gruppi che notoriamente riportano numerosi sintomi corporei sono quelli con un disturbo psichiatrico concomitante e/o una storia di abuso sessuale.
I pazienti con IBS grave che hanno riportato una storia di abuso sessuale sembrano comportarsi particolarmente bene dopo il trattamento con paroxetina o psicoterapia, e il miglioramento della loro qualità della vita correlata alla salute è mediato da una riduzione della somatizzazione.20,21 All’interno di questo gruppo di pazienti, che hanno riferito di aver subito abusi, il numero di sintomi corporei era associato alla soglia di distensione rettale, e una storia di abuso prevedeva anche la normalizzazione della soglia di distensione dopo il trattamento, indipendentemente dal cambiamento dell’umore.22 Questo cambiamento nella tolleranza alla distensione rettale e la riduzione della somatizzazione erano probabilmente legati a un cambiamento nel modo in cui venivano percepite le sensazioni corporee; con il trattamento, i pazienti probabilmente prestavano meno attenzione alle sensazioni gastrointestinali e cessavano di attribuire tali sensazioni a una possibile malattia grave.23
Questi processi psicologici possono essere importanti nell’ultimo meccanismo con cui il citalopram può portare al miglioramento dei sintomi dell’IBS. È stato dimostrato che il citalopram induce un bias di memoria affettiva verso materiale positivo senza influenzare significativamente lo stato d’animo soggettivo.24 Il citalopram migliora i bias negativi nell’elaborazione delle informazioni e questo potrebbe ridurre l’attenzione alle sensazioni gastrointestinali e modificare i timori irrealistici che i sintomi implichino una malattia grave.
Se la riduzione della somatizzazione e la modifica del bias di memoria verso materiale più positivo sono alla base dell’azione del citalopram nei pazienti con IBS, questo è importante nell’eziologia dell’IBS? La risposta a questa domanda non è chiara. I processi psicologici sono certamente importanti in alcuni pazienti ma non in tutti. È probabile che siano particolarmente importanti in relazione alla ricerca del trattamento, che è guidata, almeno in parte, da molteplici sintomi corporei e dalla paura di una malattia grave.
Dal punto di vista scientifico ci sono una serie di punti deboli degli studi attuali e precedenti che valutano l’efficacia degli antidepressivi SSRI, in particolare la loro breve durata e le piccole dimensioni del campione.15,25 Quest’ultimo è particolarmente importante per valutare se si verificano processi diversi nei diversi gruppi di pazienti con IBS. Da un punto di vista clinico, tuttavia, il gastroenterologo guarda alla letteratura per una guida. Lo studio Tack1 è stato condotto su pazienti visitati in un centro di riferimento terziario; essi avevano una IBS cronica (durata media di quattro anni) e dolore addominale per 5,4 giorni a settimana; i gastroenterologi hanno poco da offrire a questi pazienti se non hanno risposto ai trattamenti antispastici.26 È qui che sono necessari studi sull’efficacia piuttosto che sull’efficacia.
Nel più grande studio sull’efficacia dei costi di questo tipo, abbiamo scoperto che la paroxetina a basso dosaggio (20 mg/giorno) ha portato a un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute nel lungo termine (15 mesi dopo l’inizio) rispetto al trattamento abituale per i pazienti con IBS grave e resistente al trattamento.21 Per i pazienti che hanno assunto il farmaco ci sono stati guadagni a breve termine, rispetto al trattamento abituale, in tutte e cinque le misure di esito (gravità e frequenza del dolore, gravità del distress e aspetti mentali e fisici della qualità della vita correlata alla salute).21 Nell’analisi intention to treat a lungo termine, ci sono stati benefici nella qualità della vita correlata alla salute che non erano limitati a quei pazienti che avevano disturbi psichiatrici.27
L’interpretazione corretta di questo studio pragmatico sul rapporto costo-efficacia è che in un campione clinicamente rappresentativo di persone con IBS grave, che non ha risposto al trattamento abituale, è stato ottenuto un notevole miglioramento della qualità della vita correlata alla salute senza costi aggiuntivi. Lo studio non era stato progettato per valutare il meccanismo d’azione, ma abbiamo dimostrato che il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute non poteva essere spiegato solo sulla base del miglioramento del dolore addominale o del miglioramento dell’umore.21 È stato suggerito che questo risultato a lungo termine potrebbe essere il risultato di un aumento del tempo di contatto con il gastroenterologo o il medico generico che ha prescritto la paroxetina28 , ma il tempo supplementare era minimo – non era significativamente maggiore del trattamento abituale.21 Quindi in pratica c’è un guadagno per i pazienti, nell’aspetto della malattia che più li preoccupa,29 se i gastroenterologi prescrivono un antidepressivo SSRI e incoraggiano l’aderenza.
I pazienti con IBS sono un gruppo eterogeneo. Dei 257 pazienti con IBS grave nel nostro studio, il 29% aveva un disturbo depressivo e quando questo rispondeva al trattamento il numero di giorni di attività limitata era quasi dimezzato.30 Un altro gruppo (23%) aveva una storia di abuso sessuale (la maggior parte non aveva un disturbo depressivo) e la loro qualità di vita legata alla salute migliorava notevolmente in seguito alla paroxetina o alla psicoterapia.20 Il miglioramento non era accompagnato da un miglioramento dell’umore o del dolore addominale, suggerendo che questo non era un risultato aspecifico dell’aumento del tempo di contatto; era mediato da un marcato miglioramento della somatizzazione.20
I meccanismi esatti dell’azione degli antidepressivi SSRI nella SII non sono completamente compresi al momento. Ci possono essere diversi meccanismi che sono importanti in diversi gruppi di pazienti. L’effetto antidepressivo è importante per quei pazienti con disturbi depressivi. A parte questo, l’azione successiva più ovvia è quella che coinvolge i cambiamenti nei processi psicologici, che portano a una ridotta somatizzazione e a una ridotta tendenza a considerare le sensazioni intestinali come indicative di una grave malattia. Queste sono azioni molto importanti per ridurre la ricerca del trattamento. Gli antidepressivi SSRI possono anche avere azioni importanti sull’intestino, ma al momento queste non sono state adeguatamente definite. La pratica clinica di prescrivere gli antidepressivi SSRI nei pazienti che non hanno risposto al trattamento abituale è supportata dai nostri dati di costo-efficacia.
Conflitto di interessi: dichiarato (la dichiarazione può essere visualizzata sul sito web Gut a http://www.gutjnl.com/supplemental).