UDCA NELLA MALATTIA DELLA CISTIA
L’UDCA, in dosi farmacologiche, diminuisce marcatamente la saturazione del colesterolo biliare del 40%-60%, per inibizione dell’assorbimento del colesterolo nell’intestino e della secrezione di colesterolo nella bile come indicato da una diminuzione della frazione di colesterolo dei lipidi biliari. Inoltre, è noto che l’UDCA diminuisce la tossicità degli acidi biliari che possono danneggiare le membrane cellulari e causare colestasi, attraverso diversi mezzi d’azione: inibendo l’assorbimento degli acidi biliari endogeni idrofobici dall’intestino tenue, esercitando una funzione coleretica che induce la diluizione dei sali biliari endogeni nei dotti biliari e proteggendo gli epatociti dagli acidi biliari tossici.
Da quando Makino et al hanno riportato per la prima volta la dissoluzione dei calcoli biliari con l’UDCA, esso è stato utilizzato soprattutto nel trattamento dei calcoli di colesterolo della colecisti come alternativa alla colecistectomia. Anche se i calcoli biliari sono composti principalmente da colesterolo, solo un piccolo numero di pazienti (< 10% del totale) può essere trattato con una terapia sistemica di dissoluzione con UDCA. I candidati al trattamento con UDCA dovrebbero avere calcoli biliari non calcificati arricchiti di colesterolo < di 20 mm di diametro e un dotto cistico pervio. La dose raccomandata di UDCA per i calcoli della cistifellea è di 8-10 mg/kg al giorno, dosi maggiori non offrono benefici aggiuntivi. È stato riportato un tasso di dissoluzione del 30%-60% (circa 1 mm di diminuzione del diametro dei calcoli al mese), anche se il diametro iniziale dei calcoli ha dimostrato di essere il fattore più importante che influenza il tasso di dissoluzione. Uno studio clinico ha dimostrato la completa scomparsa di piccoli calcoli (< 5 mm) con il trattamento UDCA dopo 6 mesi (90% in circa il 90% dei casi). Dopo la completa dissoluzione, l’UDCA dovrebbe essere continuato per altri 3 mesi per confermare la decomposizione dei calcoli microscopici che possono non essere rilevati dall’ecografia. L’assenza o il minimo cambiamento del diametro dei calcoli biliari entro 6-12 mesi dal trattamento con UDCA rappresenta un cattivo segno prognostico per la dissoluzione. La possibilità di ridurre, attraverso la dissoluzione, le dimensioni dei calcoli grandi (> 20 mm di diametro) o multipli, è molto scarsa (meno del 40%-50% dopo 1 anno di trattamento).
Il fango biliare è stato considerato un altro obiettivo terapeutico di UDCA. La formazione di fanghi nel sistema biliare può essere accelerata, per esempio, da una rapida perdita di peso, dalla gravidanza, dalla nutrizione parenterale totale e dal trapianto di organi solidi. L’effetto benefico dell’UDCA in questa condizione è stato dimostrato in uno studio clinico in cui la pancreatite acuta idiopatica è stata collegata a calcoli biliari microscopici o fanghi biliari. In questo studio la somministrazione di UDCA entro 3-6 mo ha impedito la recidiva di calcoli biliari e più episodi di pancreatite su un follow-up di 44 mo.
Il limite maggiore della terapia UDCA per la dissoluzione dei calcoli biliari può essere considerato l’alto tasso di recidiva. Diversi studi hanno riportato un tasso di recidiva del 30%-50% a 5 anni e del 50%-70% a 12 anni, dopo un trattamento riuscito, soprattutto in pazienti con calcoli multipli.
Per queste ragioni, l’effetto terapeutico dell’UDCA in pazienti con calcoli biliari sintomatici è stato controverso negli ultimi decenni ma l’utilità di questo acido biliare, come strumento terapeutico, è stato successivamente riconsiderato non solo per la sua capacità di dissoluzione, ma anche per l’effetto antinfiammatorio. Uno studio di follow-up a lungo termine sul trattamento con UDCA ha mostrato una diminuzione significativa dell’incidenza delle complicazioni della malattia biliare. In particolare, questo studio ha dimostrato che il trattamento con UDCA in pazienti con calcoli biliari sintomatici ha ridotto l’incidenza del dolore biliare e della colecistite acuta rispetto a nessun trattamento per un periodo di 18 anni. È interessante notare che questo effetto terapeutico era indipendente dalla dissoluzione dei calcoli biliari, suggerendo che l’UDCA potrebbe ottenere questi effetti ripristinando il normale ambiente della cistifellea che studi più recenti, sulla malattia dei calcoli biliari, hanno chiaramente dimostrato essere caratterizzato da uno stato infiammatorio. Uno studio più recente di 3 mesi, randomizzato e controllato con placebo, ha dimostrato che l’UDCA non ha esercitato alcun effetto benefico sul dolore o sulle complicazioni biliari. Va sottolineato che ci sono differenze significative nei tassi di ricorrenza del dolore biliare e la necessità di colecistectomia tra questi due studi. Tomida et al hanno riportato tassi di recidiva del < 10% nei pazienti che assumevano UDCA rispetto al 40% di quelli con placebo dopo 4 anni. Al contrario, nel più recente studio clinico, la necessità di colecistectomia dopo 100 d su UDCA o placebo ha raggiunto quasi il 75%. Queste differenze suggeriscono che l’UDCA potrebbe non essere efficace nei pazienti con malattia infiammatoria cronica della colecisti più avanzata. I nostri precedenti risultati che mostrano che il trattamento con UDCA ripristina le funzioni del muscolo della cistifellea e riduce i marcatori biochimici dello stress ossidativo e dell’infiammazione possono sostenere, e in parte spiegare, gli effetti benefici nei pazienti con calcoli sintomatici della cistifellea che erano indipendenti dalla dissoluzione dei calcoli. La legatura del dotto cistico nelle cavie non provoca colecistite acuta a meno che la bile non sia litogenica con colesterolo e la bile concentrata sia iniettata nella cistifellea. Le cavie sottoposte a legatura del dotto biliare comune sviluppano una colecistite acuta entro 2-3 giorni insieme a cambiamenti biochimici e patologici simili a quelli trovati nella colecistite acuta umana, con o senza calcoli biliari. Le cellule muscolari della cistifellea presentano livelli aumentati di specie reattive dell’ossigeno (ROS), perossidazione lipidica e livelli di prostaglandina E2 (PGE2), la loro risposta alla colecistochinina (CCK-8), PGE2 e cloruro di potassio è compromessa, e associata a una significativa riduzione del legame del recettore di questi ligandi. Queste anomalie sono state riprodotte trattando le cellule muscolari umane normali con H2O2 o con acidi biliari idrofobici (acido tauro-chenodeossicolico, TCDC) e sono prevenute dal pre-trattamento con PGE2 o con lo scavenger di radicali liberi catalasi, suggerendo che gli acidi biliari idrofobici danneggiano i recettori e i canali del calcio delle cellule muscolari della colecisti stimolando la generazione di ROS. È interessante notare che studi in vitro hanno dimostrato che le cellule muscolari pre-incubate con UDCA prevengono il danno alle cellule muscolari indotto dal TCDC e la produzione di ROS. Questo specifico effetto benefico dell’UDCA è stato confermato dal già citato studio in doppio cieco, randomizzato, della durata di 4 settimane, condotto dal nostro gruppo, confrontando gli effetti dell’UDCA con quelli del placebo in pazienti che dovevano essere sottoposti a colecistectomia per calcoli sintomatici alla colecisti. In particolare, questo studio ha rivelato che il pre-trattamento con UDCA ripristina la normale contrazione delle cellule muscolari della colecisti, riducendo il contenuto di colesterolo nelle membrane plasmatiche e i livelli di H2O2, la perossidazione lipidica, i lipidi simili al fattore attivante le piastrine, nonché la produzione di PGE2 e l’attività della catalasi. Questi risultati sono coerenti con i dati riportati in uno studio non randomizzato che mostra una migliore contrazione della striscia muscolare della cistifellea nei pazienti trattati con UDCA per 3 settimane rispetto ai pazienti che non ricevono il trattamento.
Questi dati supportano l’ipotesi che la bile litogenica contenente colesterolo in eccesso crea un ambiente permissivo nella cistifellea alterando il normale equilibrio tra acidi biliari idrofobici e meccanismi di protezione della cistifellea. Gli acidi biliari stimolano la formazione di specie reattive dell’ossigeno, capaci di avviare processi infiammatori e colecistiti. Così l’UDCA, riducendo il colesterolo in eccesso e “neutralizzando” gli acidi biliari idrofobici, ripristina l’equilibrio tra i fattori biliari aggressivi e i meccanismi di protezione della colecisti.
Acidi biliari idrofobici, come l’acido chenodeossicolico e l’acido desossicolico, hanno anche dimostrato di avere un effetto tossico sul fegato principalmente attraverso la generazione di specie reattive dell’ossigeno. In particolare, gli acidi biliari idrofobici, dopo la ritenzione epatica, possono colpire non solo gli epatociti ma anche i macrofagi residenti (cioè le cellule di Küpffer) che generano specie reattive dell’ossigeno e aumentano il livello di stress ossidativo. Le concentrazioni terapeutiche di UDCA arricchiscono il pool di acidi biliari con UDCA, con conseguente spostamento del profilo del pool dall’idrofobicità all’idrofilia. La somministrazione di UDCA ha dimostrato di prevenire e ridurre il danno degli acidi biliari idrofobici nel fegato; infatti, oltre allo spostamento degli acidi biliari idrofobici, l’UDCA sembra esercitare un effetto benefico prevenendo la stimolazione indotta dagli acidi biliari idrofobici dei processi ossidativi macrofagi.
Uno studio del nostro gruppo suggerisce che l’UDCA sembra esercitare un’azione profilattica sugli effetti degli acidi biliari idrofobici sui processi ossidativi macrofagi nella colecisti. I dati che emergono da questo studio rivelano la presenza, nelle cistifellee rimosse chirurgicamente da pazienti con calcoli biliari di colesterolo, di un maggior numero di macrofagi nello strato muscolare rispetto alla cistifellea normale. È interessante notare che questo studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane che confronta gli effetti dell’UDCA con quelli del placebo in pazienti con calcoli biliari sintomatici, programmati per essere sottoposti a colecistectomia, ha dimostrato che questo acido biliare idrofilo porta a una diminuzione del numero di macrofagi attivati nello strato muscolare e alla ridotta produzione di PGE2 nel muscolo della colecisti. Le PG sono prodotti catalitici della cicloossigenasi-2 (COX2) e sono noti modulatori della funzione del muscolo liscio gastrointestinale. Nel nostro studio, la COX2 era principalmente espressa nel muscolo dai macrofagi e una correlazione diretta è stata trovata tra il numero della COX2 e le cellule positive al CD68 che rappresentano i macrofagi. Anche se un contributo minore di altri tipi di cellule, come i mastociti e le cellule muscolari, in cui la produzione di PGE2 contribuisce ai meccanismi di citoprotezione, non può essere definitivamente escluso, i nostri risultati supportano l’ipotesi che un altro effetto antinfiammatorio dell’UDCA potrebbe derivare dalla diminuzione del numero di macrofagi attivati che sono la fonte principale della produzione di PG. Questo risultato aggiunge un’altra prova dell’effetto antinfiammatorio di questo acido biliare idrofilo.