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1.1. Necessità di sviluppare definizioni di casi e linee guida per la raccolta dei dati, l’analisi e la presentazione del mancato sviluppo come evento avverso dopo l’immunizzazione materna

Il mancato sviluppo (FTT) è un termine descrittivo di crescita insufficiente, di solito identificato nell’infanzia. Le definizioni di FTT tipicamente incorporano sia le caratteristiche cliniche della crescita insufficiente che i criteri antropometrici specifici che la definiscono.

La letteratura relativa alla definizione di FTT può essere ampiamente categorizzata in termini di indici antropometrici, cause eziologiche, e una varietà di descrittori variabilmente intercambiabili utilizzati per descrivere la FTT o termini clinici rilevanti. Non esiste una definizione concordata e gli studi di utilizzo delle definizioni esistenti sono stati in gran parte limitati da piccole dimensioni del campione, a parte due coorti di neonati europei. Questi studi hanno concordato che tutti gli attuali mezzi di diagnosi della TLT sono sovra o sotto diagnosticati e che uno strumento diagnostico più accurato potrebbe essere utile. Questo documento si concentra sulla FTT nel primo anno di vita, per aiutare l’indagine di qualsiasi potenziale preoccupazione relativa alla crescita ridotta nell’infanzia dopo l’immunizzazione materna prenatale.

I termini antropometrici chiave includono la crescita del bambino, la valutazione della crescita, il monitoraggio della tabella di crescita, il monitoraggio della crescita e lo stato nutrizionale. La letteratura eziologica che cerca di definire la FTT include le aree della malnutrizione e dei disturbi dell’alimentazione. I descrittori clinici rilevanti includono la salute del bambino, la mancata crescita, l’interruzione della crescita, il ritardo della crescita, l’incertezza del peso/crescita, la malnutrizione, lo spreco, l’arresto della crescita e il disturbo dell’alimentazione.

La TLT è usata come diagnosi o come descrizione di un modello di aumento di peso.

Gli indici antropometrici sono stati usati universalmente per definire la TLT, ma c’è eterogeneità riguardo agli indici specifici, per esempio peso per età rispetto al peso per altezza/lunghezza. Si pensa che la sotto-nutrizione o la nutrizione inadeguata sia il fattore sottostante con la conseguenza di un’interruzione significativa del tasso di crescita previsto, ed è fortemente legata alla malnutrizione. Nei paesi a basso reddito, la malnutrizione che si manifesta come mancata crescita è più comune, , , , , .

La crescita normale è descritta in riferimento a quella che è considerata una crescita anormale, che cade sotto un centile predeterminato, di solito il 3°. Questo non dà una stima diretta della crescita, ma solo del peso raggiunto e clinicamente i bambini possono deviare dalla loro precedente posizione del centile. La curva di crescita di un bambino che cresce normalmente rappresenterà aumenti graduali e incrementali di peso dalla nascita e si basa su registrazioni regolari del peso,

Tra i neonati, determinare la FTT presenta una propria serie di sfide. Per esempio, nei neonati e nei bambini piccoli con bassa statura genetica, prematurità o restrizione della crescita intrauterina che hanno un peso accettabile per la lunghezza e una velocità di crescita normale, il termine TLT non viene utilizzato, . Inoltre, il fenomeno ben riconosciuto di alcuni bambini sani nati sopra il peso previsto per sperimentare una caduta iniziale sotto i centili di nascita nei primi 6-12 mesi, prima di seguire il loro centile “corretto”, noto anche come “regressione alla media”, complica ulteriormente la specificità delle definizioni FTT basate sulla traiettoria di crescita, . Questo fenomeno è stato anche chiamato crescita “catch down”.

Infine, c’è poco consenso su ciò che costituisce un tasso normale di aumento di peso.

Evoluzione della TLT come descrizione:

Il termine TLT non è stato usato fino agli anni ’30 e si è evoluto per descrivere la sotto-nutrizione che comporta una deviazione o un rallentamento della crescita indipendentemente dalla causa sottostante. Si basa prevalentemente su parametri antropometrici, ma non è stato raggiunto un consenso sulla scelta degli indici antropometrici né sui criteri di anomalia. La letteratura riconosce la mancanza di standardizzazione e riconosce che nessuna definizione sarà applicabile o appropriata per tutti gli scopi, ma riconosce anche la necessità di indicare chiaramente gli indici antropometrici e i punti di cutoff per il bene dei confronti scientifici,

La prevalenza dell’ITF dipende dai rischi nelle popolazioni. Nei paesi a basso reddito, i rischi principali sono le malattie infettive, la povertà e la nutrizione inadeguata.

Nei paesi ad alto reddito, i rischi principali sono la nascita pretermine e le disfunzioni familiari, ma nella maggior parte dei bambini con ITF non viene trovata una condizione medica sottostante.

La prevalenza descritta dipende principalmente dalla definizione utilizzata e dalla demografia della popolazione studiata, con tassi più elevati nelle aree rurali e urbane economicamente svantaggiate. Il rapporto UNICEF 2013 afferma che a livello globale, circa un bambino su quattro sotto i 5 anni è stentato a causa della sotto-nutrizione. Si stima che l’80 per cento dei 165 milioni di bambini malnutriti nel mondo viva in soli 14 paesi. Globalmente il 26 per cento dei bambini sotto i 5 anni sono stentati, tuttavia nell’Africa sub-sahariana e nell’Asia meridionale questo numero si avvicina al 40 per cento, mentre nei paesi più colpiti (Timor-Leste, Burundi, Niger e Madagascar) oltre il 50 per cento dei bambini sotto i 5 anni sono considerati stentati Gli studi dimostrano che in alcuni paesi in via di sviluppo l’arresto della crescita spesso inizia subito dopo la nascita. In uno studio in Guatemala, a seconda dello standard di riferimento utilizzato, il 19 e il 34% del deficit di peso osservato nei bambini di 3 anni con problemi di crescita è stato attribuito alla mancata crescita durante i primi 3 mesi di vita. I bambini malnutriti a 3-5 anni di età hanno spesso presentato deficit antropometrici alla fine del loro primo anno di vita .

La prevalenza comunitaria della TLT nei paesi ad alto reddito è riportata all’1-10% sotto i 2 anni di età, con gli Stati Uniti che vedono il 5-10% dei bambini che presentano in ambienti di assistenza primaria e il 3-5% dei bambini in ambienti ospedalieri , , , . In tutte le impostazioni ci sono una miriade di cause.

Classificazione convenzionale della TLT:

• – TLT organica – si verifica in meno del 5% dei casi di TLT – a causa di disturbi acuti o cronici che interferiscono con l’assorbimento nutrizionale come la palatoschisi, il malassorbimento dovuto alla fibrosi cistica, e la sindrome dell’intestino corto.
• – TLT non organica – è attribuita all’assunzione inadeguata senza apparente disturbo organico che inibisce la crescita. Questo può essere dovuto a influenze ambientali, privazione di stimoli, povertà, tecniche di alimentazione o ragioni psicologiche.
• – La TLT mista – cause organiche e non organiche possono sovrapporsi,

Definizioni di casi esistenti per la mancata crescita:

La difficoltà nel raggiungere una definizione robusta della TLT è dovuta sia al numero limitato di parametri disponibili da misurare, sia alla definizione di un cambiamento anormale in questi parametri data la grande variabilità nei normali modelli di crescita nei primi 12 mesi di vita. Mentre ci si può aspettare che molti neonati seguano il loro centile di crescita definito, alcuni neonati sani non lo faranno. Le definizioni esistenti di ITF non distinguono facilmente tra i neonati sani con modelli di crescita variati e quelli che hanno veramente l’ITF. Una revisione del 2007 di sette criteri di ITF applicati a una coorte di nascita danese di 6090 neonati ha riscontrato una bassa specificità, con il 27% dei neonati che soddisfano uno o più criteri, e la maggior parte dei criteri singoli che identificano meno della metà dei neonati con sotto-nutrizione significativa nota. I neonati sani che possono soddisfare le definizioni esistenti di FTT includono la bassa statura genetica, i neonati pretermine (se non corretti per la gestazione), il ritardo di crescita costituzionale, e i neonati più grandi che “regrediscono alla media”.

FTT è costantemente valutato su indicatori antropometrici di peso e lunghezza/altezza. In pratica, l’aumento di peso è l’indicatore predominante di scelta. Il peso è il primo valore interessato in un bambino con ITF, seguito dalla lunghezza se l’ITF persiste. Un ritardo nella crescita della circonferenza cranica è interessato solo nei casi gravi, dimostrando la necessità di seguire i parametri di crescita nel tempo. La valutazione della lunghezza è auspicabile per tracciare meglio l’arresto della crescita e per valutare l’eziologia del basso peso,

Utilizzando il peso come indicatore, la FTT è descritta come una riduzione del tasso di crescita previsto lungo la curva precedentemente definita di un bambino. Un modo comune di diagnosticare la FTT usando il peso è un peso inferiore al terzo o quinto percentile per l’età in più di un’occasione. Questo può falsamente identificare quei neonati naturalmente piccoli, come il basso peso costituzionale, mentre esclude i neonati più grandi con crescita inadeguata e la vera ITF i cui pesi non cadono sotto i centili inferiori. Una definizione alternativa di ITF è la misurazione del peso che scende di 2 linee percentili principali tra 2 o più punti temporali. Questa definizione può falsamente includere i neonati sani che “regrediscono verso la media” mentre esclude i neonati con basso peso in cui la caduta di 2 centili principali non è possibile, , , .

Gli indici di misurazione del peso e dell’altezza/lunghezza in un’equazione per calcolare un indice di massa corporea (BMI) possono anche essere utilizzati per identificare i bambini che sono sottopeso. È utile come strumento di screening per lo spreco e la magrezza, ma non è raccomandato per i bambini più giovani di 2 anni, poiché ci sono state poche ricerche su cosa significhi il BMI calcolato dalla lunghezza nell’infanzia,

Nei paesi a basso e medio reddito (LMIC) l’uso di misure corporee è usato per valutare lo stato nutrizionale. Le misure corporee in uso includono: peso; lunghezza nei bambini sotto i 24 mesi o sotto gli 87 cm di altezza; e circonferenza del braccio medio-superiore (MUAC). Gli indici nutrizionali sono calcolati confrontando le misure di un individuo con quelle di una popolazione di riferimento. Gli indici nutrizionali comunemente calcolati per i bambini piccoli sono:

• – Peso per lunghezza: una misura di spreco o malnutrizione acuta.
• – Altezza per età: una misura di arresto della crescita o malnutrizione cronica.
• – Peso per l’età: una misura del sottopeso o del deperimento e dell’arresto della crescita combinati.

Tuttavia, come discusso in precedenza, la lunghezza vacillante si presenta più tardi rispetto ai cambiamenti del solo peso.

Il MUAC è anche una misura importante del deperimento o della malnutrizione acuta, ma non è un indice a sé stante. Viene utilizzato per le valutazioni rapide in quanto identifica lo spreco ed è un criterio di selezione approvato a livello globale per l’ingresso nei programmi di alimentazione selettiva in quanto è un predittore rapido ed efficace del rischio nei bambini di età compresa tra 6 e 59 mesi.

L’OMS e l’UNICEF raccomandano di definire la malnutrizione acuta grave (SAM) nei neonati utilizzando indicatori di peso per altezza con un cutoff inferiore a -3 deviazioni standard e un punto di cut-off MUAC di 115 mm per definire la SAM con MUAC , . Nei neonati di età compresa tra la nascita e i 6 mesi, esistono dati minimi su una MUAC affidabile per la diagnosi di SAM. Un piccolo studio indiano suggerisce un range più basso di 110 mm per i neonati di 1-6 mesi di età.

La Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-10) definisce l’incapacità di prosperare come la mancanza del normale sviluppo fisiologico previsto e definisce la malnutrizione come “Il grado di malnutrizione è solitamente misurato in termini di peso, espresso in deviazioni standard dalla media della popolazione di riferimento pertinente. Quando sono disponibili una o più misurazioni precedenti, la mancanza di aumento di peso nei bambini, o l’evidenza di perdita di peso nei bambini o negli adulti, è solitamente indicativa di malnutrizione. Quando è disponibile solo una misurazione, la diagnosi si basa sulla probabilità e non è definitiva senza altri test clinici o di laboratorio. Nelle circostanze eccezionali in cui non è disponibile alcuna misurazione del peso, ci si dovrebbe affidare all’evidenza clinica”.

Poiché gli indicatori antropometrici rimangono le misure di scelta nelle comunità a basso e alto reddito, il gruppo di lavoro ha scelto di utilizzare il peso per età come misura primaria. Il peso è ampiamente applicabile e il personale è esperto e più a suo agio nel misurare il peso come strumento primario in tutte le impostazioni in LMIC e HIC. Come discusso in precedenza, la lunghezza/altezza non è ben convalidata nella popolazione target dei neonati fino a 12 mesi di età. Il peso per età al di sotto del terzo o quinto centile non copre adeguatamente i bambini con ITF che non scendono a pesi così bassi. Come tale il peso per l’età con una caduta attraverso due centili principali è usato come misura diagnostica primaria. I neonati con ITF che ottengono un punteggio falsamente negativo nei livelli superiori di certezza possono ancora essere diagnosticati con ITF sulla base di un rapporto peso-lunghezza inferiore al terzo centile.

Misure accurate e affidabili sono parte integrante del monitoraggio della crescita e dei giudizi clinici sul modello di crescita di un bambino. La scelta degli strumenti di misurazione, l’implementazione e l’interpretazione delle misurazioni, e le pratiche comuni incorporate in molte culture presentano sfide significative per stabilire definizioni solide per la FTT. Una misurazione, un tracciato e un’interpretazione corretti sono essenziali per identificare i problemi di crescita. Le misure di peso, lunghezza/altezza e MUAC, in combinazione con l’età e il sesso del bambino, misurano la crescita o la mancata crescita. Questa informazione può essere derivata da una data di nascita nota (come dalla registrazione delle nascite o dalle schede sanitarie) o può essere basata su una stima derivata da un calendario di eventi locali o dal ricordo della madre,

Vari tipi di bilance sono usati per pesare i bambini piccoli. La forma più precisa di misurazione è l’uso di una bilancia elettronica, ampiamente utilizzata in HIC. Queste permettono anche di misurare il bambino in braccio al care giver, se necessario. Nei Paesi meno sviluppati, la bilancia più comunemente usata nelle comunità è la bilancia a molla sospesa, che può pesare bambini fino a 25 kg. Anche le bilance a trave sono ampiamente utilizzate in ambito clinico e sono considerate più precise delle bilance a molla sospesa.

La lunghezza viene misurata su una tavola di lunghezza, infantometro, per un bambino di meno di 2 anni (meno di 87 cm) in posizione reclinata (corona- tallone), misurando con una precisione di 0,1 cm.

Le tabelle di crescita vengono utilizzate per registrare la misurazione di un bambino rispetto a bambini della stessa età e sesso, uno standard di riferimento. Si usano le tabelle dei centili e la crescita normale costituisce il tracciamento lungo il centile di nascita. Non ci sono linee percentili tra 0 e 2 settimane di età perché è difficile valutare la normale perdita di peso postnatale. Segni indicativi di scarso aumento di peso per il neonato possono includere: una perdita di più del 10% del peso alla nascita nella prima settimana, un aumento di peso medio di meno di 105 g a settimana o una perdita di peso inspiegabile nei neonati da 2 settimane a 3 mesi di età e uno scarso aumento di peso rispetto alla crescita in lunghezza e circonferenza cranica.

Insieme ai grafici di crescita, l’esame dei segni clinici determina anche un bambino che non riesce a prosperare. L’esame fisico può essere usato come indicatore per la FTT quando non ci sono misurazioni o sono usati in combinazione. I segni clinici includono una perdita di depositi di grasso sottocutaneo, scarsa massa muscolare, pieghe della pelle lenta, costole prominenti, arti sottili, capelli radi, eruzioni cutanee, pallore, letargia, possono indicare il livello di TLT, , , , .

Valutazione attuale in tutto il mondo della TLT:

Le tabelle di crescita internazionali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2006 per i bambini <24 mesi sono costantemente raccomandate per l’uso nella valutazione della potenziale TLT. Le tabelle di crescita dell’OMS controllano la possibile crescita anormale o malsana. L’OMS raccomanda valori di cutoff di ±2 deviazioni standard, che corrispondono al 2,3 e 97,7 percentili (modificati al 2 e 98° percentile) per definire la crescita anormale.

Le tabelle illustrano il modo in cui i bambini sani dovrebbero crescere e sono considerati il gold standard per valutare la crescita dei bambini piccoli, . La crescita dei neonati pretermine (meno di 37 settimane) può essere monitorata utilizzando gli standard di crescita infantile dell’OMS con misure tracciate utilizzando l’età postnatale corretta per la prematurità (cioè, l’età postnatale in settimane – ) fino a 24 o 36 mesi di età. I bambini allattati al seno nati con un basso peso alla nascita dovrebbero seguire i percentili inferiori delle tabelle dell’OMS perché l’allattamento al seno esclusivo non cambia il fatto che erano piccoli per l’età alla nascita.

Il risultato desiderato con l’uso delle tabelle di crescita dell’OMS è quello di promuovere pratiche coerenti nel monitoraggio della crescita e valutare i modelli atipici

Gli indicatori utilizzati per determinare la crescita sono: lunghezza/altezza per età; peso per età; peso per lunghezza/altezza.

Limitazioni delle tabelle di crescita:

La base del monitoraggio della crescita è la misurazione accurata, il tracciato su un grafico di crescita e l’interpretazione della curva di crescita. I dati di crescita possono quindi essere imprecisi a causa di una serie di fattori tra cui;

• – carenze negli aspetti tecnici della pesatura e delle tabelle, e nell’interpretazione dei grafici di crescita
• – formazione inadeguata degli operatori sanitari
• – situazioni in cui l’età del bambino non può essere determinata con precisione
• – un bambino può anche essere sottopeso o a causa della lunghezza/altezza ridotta (arresto della crescita) o magrezza o entrambi
• – perdita del follow-up, di solito a causa della mancata partecipazione alle cliniche
• – problemi operativi e di manutenzione delle apparecchiature di misurazione per garantire l’accuratezza delle misurazioni,

Failure to thrive and immunisation: Cosa si sa in letteratura?

Una ricerca di termini che descrivono la FTT come evento avverso dopo la vaccinazione ha identificato solo articoli che suggeriscono che le visite di immunizzazione siano un’opportunità per la diagnosi di FTT, o che la sotto-immunizzazione sia associata ad un aumento del rischio di FTT , . Non sono stati identificati articoli che descrivono l’ITF come un evento avverso in seguito all’immunizzazione. Una ricerca del database statunitense Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) (eseguita a luglio 2016) ha descritto 47 rapporti in cui la FTT era inclusa nelle descrizioni degli eventi avversi.

Non esiste una definizione uniformemente accettata di FTT nella farmacovigilanza dei vaccini. Questo rappresenta un’opportunità persa, poiché la comparabilità dei dati è fondamentale per consentire sia l’analisi sistematica della sicurezza degli studi clinici, sia una significativa sorveglianza e indagine degli eventi avversi riportati nei programmi esistenti. La crescente implementazione di programmi di vaccinazione in gravidanza, e l’ampiezza della ricerca sui vaccini prenatali in diversi contesti sanitari in cui si osserva la TLT, rende urgente lo sviluppo di una definizione in grado di essere utilizzata in tutti questi contesti. La definizione di caso proposta si riferirà solo ai neonati fino a 12 mesi di età.