DISCUSSIONE
La combinazione ormonale ideale per il supporto della fase luteale, la dose di farmaco e il momento giusto del ciclo per l’uso di ormoni è informazione controversa nella letteratura (Aboulghar, 2009).
Su questo una meta-analisi pubblicata nel 2015 dimostra che l’aggiunta di estradiolo orale durante la fase luteale non migliora i risultati della FIV/ICSI, anche con diverse dosi giornaliere o con diverse vie di somministrazione: orale, vaginale e transdermica. Sono stati identificati quindici studi randomizzati controllati rilevanti (per un totale di 2406 pazienti), ma si è concluso che non vi era alcuna differenza statistica quando estradiolo e progesterone sono stati utilizzati nel supporto della fase luteale (Huang et al., 2015).
Contraddicendo questo, una meta-analisi pubblicata nel 2015, ha analizzato l’efficacia del progesterone rispetto al progesterone più estrogeni di qualsiasi forma per il supporto della fase luteale nella FIVET. Sono stati inclusi un totale di 11 articoli. I risultati dell’analisi statistica hanno indicato che il progesterone più il trattamento con estrogeni aveva più probabilità di provocare una gravidanza inclinata rispetto al solo progesterone (pooled odds ratio 1.617, 95% confidenceinterval 1.059-2.471; p=0.026). Nessuna differenza significativa tra i 2 regimi di trattamento è stata trovata per le altre misure di risultato. Come hanno mostrato gli autori, era presente un rischio di distorsione dato che nessuno degli articoli ha affrontato o eseguito la cecità. Potenziali limitazioni di questo studio includono la limitata dimensione del campione (1756 soggetti), l’inclusione di diverse forme e dosaggi di integrazione di estrogeni, e l’inclusione di soggetti che hanno contribuito più di 1 ciclo a uno studio (Zhang et al.,2015).
Fatemi et al. (2006), in uno studio prospettico, randomizzato di 201 donne con risposta normale alla gonadotropina valutato in cicli di FIVET GnRH antagonista supplementare integrazione di estradiolo toprogesterone nella fase luteale. Sono stati definiti due gruppi, uno con 100 pazienti, 90 dei quali sono stati sottoposti a trasferimento embrionale e hanno ricevuto 600 mg di progesterone per via vaginale. Un altro gruppo di 101 donne, 92 erano sottoposte a trasferimento embrionale e ricevevano 600mg di progesterone associato a 4mg di estradiolo valerato al giorno. Senza differenze significative tra i gruppi di pazienti, si è scoperto che il tasso di impianto per trasferimento di embrioni era del 37,8% per il gruppo che riceveva solo progesteronevs. 42,4% per il gruppo che ha ricevuto progesterone ed estradiolo (p=0,548, non significativo). Per quanto riguarda la gravidanza perembrione trasferito il tasso era 28,9% nel gruppo che ha usato solo progesteronevs 32,6% nel gruppo utilizzando progesterone ed estradiolo (p = 0,633).
Così, gli autori hanno concluso che la probabilità di gravidanza non è aumentato quando è stato aggiunto 4 mg di estradiolo al progesterone nel supporto fase luteale. Tominimizzare il possibile bias in questo studio, una dose fissa di FSh ricombinante (rFSH) e un protocollo fisso GnRH antagonista è stato utilizzato. Inoltre, tutti gli embrioni sono stati trasferiti il giorno 3, e la randomizzazione eseguita dal numero di embrioni trasferiti. La scelta della supplementazione con 4 mg di estradiolo nel presente studio è stata randomizzata.
Ceyhan et al. (2008), in un altro studio prospettico e randomizzato su 60 donne con risposta normale alle togonadotropine e infertilità primaria, hanno dimostrato che nei cicli IVF con rFSH e antagonista GnRH multidose fisso, la supplementazione di estradiolo con progesterone, gruppo supplementato rispetto al solo progesterone non aumentava significativamente (p=0,72) i tassi di gravidanza (56,5% vs.61.9%).
In questo studio, il supporto della fase luteale è stato eseguito dal primo giorno dopo la cattura dell’ovocita fino all’ottava settimana di gravidanza e sono stati utilizzati 600mg/die di progesterone micronizzato in entrambi i gruppi, e 100mg/die, 2x/settimana, di transdestradiolo nel gruppo test. Oltre alla piccola dimensione del campione, riconosciuta dagli autori, uno dei bias dello studio era che i tassi di gravidanza presentati nello studio sono sovrastimati perché i pazienti con embrioni di scarsa qualità sono stati cancellati prima del trasferimento degli embrioni, dal momento che l’assistenza pubblica infertilità in Turchia è limitata a soli tre cicli per coppia.
Kwon et al. (2013) ha presentato uno studio prospettico randomizzato, dove il supporto della fase luteale è stato iniziato dopo la cattura degli ovociti. Questo studio ha incluso 110 donne di una clinica universitaria di infertilità di Seoul. È stato dimostrato che nei cicli con antagonista del GnRH, l’aggiunta di estradiolo al progesterone per l’integrazione luteale rispetto all’uso isolato del progesterone ha aumentato significativamente (2,0% vs. 15,8%, p=0,035) il tasso di impianto embrionale nelle pazienti infertili che si sono sottoposte a FIVET/ICSI. Inoltre, questo uso supplementare ha ridotto significativamente (7,4%vs. 27,8%, p=0,010) l’incidenza di sanguinamento vaginale luteale.
In questo studio, il supporto della fase luteale è stato fatto dalla cattura degli ovociti utilizzati per sostenere, in entrambi i gruppi 90mg/giorno di progesterone vaginale (Crinone 8%) e il gruppo di prova ha ricevuto in aggiunta 4mg/giorno di estradiolo valerato per via orale fino alla conferma della gravidanza. Già il progesterone è stato usato fino alla decima settimana di gravidanza. Nonostante i risultati superiori del gruppo test rispetto al tasso e all’implementazione, nella categoria tasso di gravidanza per ciclo, non c’era un aumento statisticamente significativo (48,5% vs 37,0%,p>0,05).
Ismail Madkour et al. (2016) in uno studio più recente, anche prospettico, randomizzato, 259 pazienti hanno concordato che non ci sono benefici in relazione alla supplementazione della fase luteale con l’uso aggiuntivo di estradiolo con progesterone nei cicli ICSI. All’interno di queste 259 pazienti, 220 erano adatte ai criteri di inclusione, utilizzando il protocollo GnRH antagonista per la stimolazione ovarica. È degno di nota il fatto che non c’è stata una differenza significativa tra le pazienti che sono state divise in due gruppi di 110, mentre il gruppo 1 ha ricevuto progesterone vaginale 90mg al giorno e il secondo gruppo ha ricevuto, oltre al progesterone, 2mg di estradiolo due volte al giorno. Come risultato è stato trovato che i tassi di gravidanza per trasferimento di embrioni non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo 1 (39,09%) e 2 (43,63%) (p=0,3). Allo stesso modo, i tassi di gravidanza in corso per trasferimento di embrioni non ha conferito alcuna differenza significativa con il gruppo 1 con 32,7% e 32,7% nel gruppo 2 (p = 0,1). Un altro fatto che articleprovides noi è che non c’era alcuna differenza significativa nei tassi di impianto e tassi di aborto.
Gli autori notano che i risultati trovati nell’articolo è legato a protocolli conGnRH antagonista di esistere, quindi la necessità di valutazione cicli protocolli con agonista GnRH lungo. Oltre a questo, c’è da cercare attraverso prove su larga scala e obiettivo di analisi, il ruolo di estradiolo nella supplementazione della fase luteale inIVF/ICSI e la dose per lo stesso.
Uno dei pregiudizi da affrontare per il successo di supporto fase luteale è il ciclo idealday inizio. Gli studi dimostrano che molto presto alti livelli di progesterone nella fase luteale, tendono ad abbassare i tassi di gravidanza. Pertanto, eseguendo un supporto tardivo della fase luteale, si ottiene una migliore sincronizzazione tra l’embrione e il trasferimento embrionale endometriowhile viene eseguito. Il tasso di gravidanza minore si raggiunge prima nelle pazienti che hanno ricevuto la dose di progesterone (giorno 2 o 3) rispetto alle pazienti che hanno ricevuto durante la fase tardiva (giorno 4 o 5).