Abstract
Il tempo di tromboplastina parziale attivato (PTT) è il metodo principale con cui i laboratori monitorano la terapia con eparina non frazionata. Una revisione della base sperimentale per il monitoraggio dell’eparina tramite il PTT rivela carenze significative del test. La disponibilità di test anti-Xa dell’eparina sugli analizzatori di coagulazione automatizzati presenta un’alternativa apparentemente logica, perché il range terapeutico del PTT è derivato dalle misurazioni anti-Xa del plasma di pazienti eparinizzati. Il test anti-Xa non è suscettibile a molte delle interferenze preanalitiche che influenzano il PTT, e l’adozione del monitoraggio anti-Xa eliminerebbe la necessità di convalidare un intervallo terapeutico PTT. Tuttavia, il monitoraggio dell’eparina anti-Xa non è stato rigorosamente convalidato da studi clinici e la diminuzione dell’uso clinico dell’eparina non frazionata rende improbabile l’arrivo di tali dati. Ciononostante, molti laboratori potrebbero trovarsi nella posizione di non poter continuare a convalidare i loro intervalli terapeutici PTT secondo le attuali raccomandazioni e i requisiti di accreditamento.
Il tempo di tromboplastina parziale attivato (PTT) continua ad essere il metodo principale con cui i laboratori monitorano la terapia con eparina non frazionata (UH) per via endovenosa.1 Tuttavia, la disponibilità di test anti-fattore Xa (anti-Xa) su analizzatori di coagulazione automatizzati presenta l’opportunità di rivalutare le basi storiche e scientifiche per l’uso del test PTT come strumento di laboratorio principale per il monitoraggio della terapia eparinica. Ironicamente, la diffusa disponibilità di test anti-Xa avviene in un momento in cui le indicazioni cliniche per l’eparina non frazionata si stanno riducendo a causa della disponibilità di prodotti a basso peso molecolare (LMWH).
Eparina non frazionata ed eparina a basso peso molecolare
L’eparina è una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi solforati (polisaccaridi) altamente caricati negativamente, noti anche come glicosaminoglicani. Il peso molecolare (MW) delle molecole di eparina nelle preparazioni UH varia da 3.000 a 30.000 Dalton, con un MW medio di 15.000-18.000 Dalton. Questo equivale a polimeri composti da circa 45-50 monosaccaridi. La densa carica negativa che circonda le grandi molecole di eparina MW provoca un considerevole legame non selettivo dell’UH alle cellule e alle proteine, riducendo l’effetto anticoagulante. L’eparina non frazionata viene eliminata dal corpo attraverso 2 meccanismi: 1) depolimerizzazione dose-dipendente, principalmente delle grandi molecole MW, mediata da cellule endoteliali e macrofagi; e 2) eliminazione dose-indipendente delle molecole low MW da parte dei reni. Il legame alle proteine e la cinetica di eliminazione saturabile producono una significativa variabilità nell’effetto anticoagulante dell’UH nei singoli pazienti.2
L’eparina a basso peso molecolare è un derivato prodotto dell’UH. Viene preparata dall’UH per filtrazione o depolimerizzazione controllata per produrre polimeri con un MW medio di 3.000 Dalton. I prodotti di eparina a basso peso molecolare hanno meno probabilità di legarsi in modo non specifico alle proteine e vengono eliminati dal corpo dai reni. Queste proprietà si traducono in un effetto anticoagulante più prevedibile quando il dosaggio basato sul peso viene utilizzato per la terapia del paziente.2
Meccanismo di anticoagulazione dell’eparina
Le proprietà anticoagulanti primarie dell’eparina derivano dalla sua interazione con l’antitrombina (AT), una proteina anticoagulante presente in natura nel sangue. L’eparina si lega all’AT attraverso una specifica sequenza di pentasaccaridi (Figura 1). Il legame dell’eparina induce dei cambiamenti conformazionali nella molecola di AT che portano a un aumento di molte volte dell’attività anticoagulante dell’AT. L’antitrombina sopprime la coagulazione inattivando le proteine (serina proteasi) coinvolte nella cascata della coagulazione, in primo luogo la trombina (FIIa) e il fattore Xa (FXa). Il legame specifico della sequenza di pentasaccaridi presente in UH e LMWH all’AT è sufficiente per l’inattivazione di FXa. L’inattivazione della trombina avviene per legame aspecifico del complesso eparina:AT al FIIa e richiede una catena polisaccaridica di almeno 18 monosaccaridi (Figura 2). Di conseguenza, l’eparina ha un’attività antitrombina e anti-Xa approssimativamente equivalente, mentre l’attività antitrombina dei vari prodotti LMWH disponibili in commercio dipende dalla proporzione relativa di molecole contenenti 18 o più monosaccaridi in ciascun prodotto.2
Pentasaccaride sito di legame antitrombina dell’eparina. Una singola unità di saccaride è mostrata in rosso. La molecola completa di eparina polisaccaride contiene numerosi gruppi caricati negativamente che determinano un legame aspecifico dell’eparina alle proteine del plasma e alle cellule ematiche ed endoteliali. Questo legame aspecifico diminuisce l’attività dell’eparina e molto probabilmente spiega l’ampia variabilità dell’effetto anticoagulante osservato nei singoli pazienti come misurato dal PTT.
Sito di legame pentasaccaride antitrombina dell’eparina. Una singola unità di saccaride è mostrata in rosso. La molecola completa di eparina polisaccaride contiene numerosi gruppi caricati negativamente che determinano un legame aspecifico dell’eparina alle proteine del plasma e alle cellule ematiche ed endoteliali. Questo legame aspecifico diminuisce l’attività dell’eparina e molto probabilmente spiega l’ampia variabilità dell’effetto anticoagulante osservato nei singoli pazienti come misurato dal PTT.
Formazione dei complessi antitrombina con il fattore IIa e il fattore Xa. (1) Antitrombina (AT), trombina attivata (FIIa), fattore X attivato (FXa). (2) L’eparina non frazionata promuove la formazione di complessi sia di FIIa che di FXa con AT. (3) Le catene di polisaccaridi più corte di 18 unità promuovono la formazione di complessi AT con FXa ma non con FIIa. (4) La sequenza di pentasaccaridi promuove il legame solo con FXa. (Figura 10.3, p182. Da: Bennett ST. Monitoraggio della terapia anticoagulante. In: Bennett ST, Lehman CM, Rodgers GM, eds. Laboratorio Emostasi: A Practical Guide for Pathologists. 1a ed. New York: Springer; 167-205. Copyright 2007. Per gentile concessione di Springer Science and Business Media).
Formazione di complessi antitrombina con il fattore IIa e il fattore Xa. (1) Antitrombina (AT), trombina attivata (FIIa), fattore X attivato (FXa). (2) L’eparina non frazionata promuove la formazione di complessi sia di FIIa che di FXa con AT. (3) Le catene di polisaccaridi più corte di 18 unità promuovono la formazione di complessi AT con FXa ma non con FIIa. (4) La sequenza di pentasaccaridi promuove il legame solo con FXa. (Figura 10.3, p182. Da: Bennett ST. Monitoraggio della terapia anticoagulante. In: Bennett ST, Lehman CM, Rodgers GM, eds. Laboratorio Emostasi: A Practical Guide for Pathologists. 1a ed. New York: Springer; 167-205. Copyright 2007. Per gentile concessione di Springer Science and Business Media).
Usi terapeutici dell’eparina
Tradizionalmente, l’eparina non frazionata è stata indicata per il trattamento o la prevenzione del tromboembolismo (coagulazione) venoso o arterioso spontaneo o iatrogeno (indotto da procedure mediche). La terapia con eparina ha dimostrato di essere efficace nel ridurre la morbilità e la mortalità associate a tromboemboli accertati (per esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) e nel ridurre il rischio di formazione di trombi (per esempio, infarto miocardico, angina instabile, angioplastica coronarica). L’eparina può essere somministrata al paziente per via endovenosa (IV) (in ricovero) o sottocutanea (fuori ricovero) a seconda dell’indicazione clinica. La terapia eparinica endovenosa viene iniziata con una dose in bolo seguita da dosi di mantenimento calcolate per mantenere l’anticoagulazione necessaria per il beneficio terapeutico. I test di laboratorio sono considerati essenziali per la terapia endovenosa, ma non sono indicati per la terapia eparinica sottocutanea. Nella pratica medica attuale, le indicazioni cliniche primarie per la terapia con UH stanno diminuendo in quanto la LMWH sostituisce l’UH come anticoagulante eparinico di scelta grazie alla sua prevedibile risposta anticoagulante che rende superfluo il monitoraggio di laboratorio di routine e un tasso di complicanze inferiore.3,4
Monitoraggio terapeutico dell’eparina
Il PTT è il test di scelta per il monitoraggio della terapia eparinica IV a basso dosaggio. I dati a sostegno dell’uso del PTT risalgono a studi pubblicati nei primi anni ’70. Un’analisi retrospettiva dei dati dei pazienti pubblicata da Basu e colleghi nel 1972 suggeriva che un PTT pari a 1,5-2,5 volte il PTT medio di controllo riduceva il rischio di tromboembolia ricorrente.5 Un articolo successivo pubblicato dallo stesso gruppo alla McMaster University, utilizzando gli stessi reagenti PTT in un modello sperimentale di estensione del trombo nel coniglio, sosteneva l’intervallo terapeutico da 1,5 a 2,5.6 Nacque così l’intervallo terapeutico UH “1,5-2,5 volte il controllo”. I primi studi clinici hanno sostenuto il concetto che il PTT deve essere portato nel range terapeutico entro 24 ore per evitare la trombosi.7 La correlazione di valori elevati di PTT (>2,5 volte il controllo) con l’incidenza di sanguinamento si è rivelata più problematica.7, 8
Tempi parziali di tromboplastina e test dell’eparina
Il gruppo McMaster ha anche dimostrato che un PTT da 1,5 a 2,5 volte il controllo (usando il loro reagente) corrispondeva a un livello di eparina da 0,2 a 0,4 UI/mL usando un test di titolazione dell’eparina con protamina.9 Quando si sono resi disponibili altri reagenti PTT (e strumenti di coagulazione), è diventato chiaro che i diversi reagenti hanno dimostrato sensibilità diverse del PTT all’eparina. Kitchen e Preston hanno misurato rapporti PTT terapeutici che vanno da 1,61 a 2,60 a 0,4 UI/mL e da 1,93 a 3,94 a 0,6 UI/mL per 8 diversi reagenti PTT.10 Pertanto, gli intervalli terapeutici PTT derivati da livelli di eparina da 0,2 a 0,4 UI/mL (con il dosaggio della protamina) sono, in effetti, specifici del reagente. Questi dati hanno messo in discussione l’uso di un rapporto terapeutico PTT standardizzato senza considerare la combinazione reagente/strumento utilizzato per il test. Un riesame degli studi clinici che utilizzavano diversi reagenti PTT (con sensibilità variabili all’eparina) per mantenere il rapporto terapeutico di 1,5-2,5 volte il controllo ha dimostrato l’efficacia della terapia eparinica, anche quando il PTT era sub-terapeutico.7
Una volta accettato che il PTT non era una misura accurata del successo dell’anticoagulazione con eparina, si è pensato di migliorare il test creando intervalli terapeutici specifici per il reagente. L’uso dei rapporti terapeutici è stato in gran parte abbandonato in favore di intervalli terapeutici PTT calibrati dalle misurazioni dell’eparina anti-Xa. Le linee guida sono state sviluppate utilizzando i dati degli studi del gruppo McMaster che dimostravano che un livello di eparina da 0,2 a 0,4 UI/mL con il dosaggio della protamina era equivalente a un livello da 0,35 a 0,70 UI/mL con il dosaggio dell’eparina del fattore Xa.9 Questo rapporto ha costituito la base per la raccomandazione di un range terapeutico da 0,3 a 0,7 UI/mL per l’UH utilizzando un dosaggio anti-Xa.11 Tuttavia, i dosaggi di eparina anti-Xa non sono armonizzati. Studi di comparazione dei dosaggi hanno dimostrato che i livelli terapeutici di eparina anti-Xa corrispondenti a una concentrazione del dosaggio della protamina di 0,2 IU/mL variavano da 0,24 a 0,30 IU/mL, e i livelli terapeutici di eparina anti-Xa corrispondenti a una concentrazione del dosaggio della protamina di 0,4 IU/mL variavano da 0,38 a 0,60 IU/mL.12
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ACCP:
American College of Chest Physicians.
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Saggio dell’eparina anti-Xa:
Saggio di laboratorio che misura l’attività dell’eparina contro l’attività del fattore X della coagulazione attivato.
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AT:
Antitrombina (ex antitrombina III). Una serina proteasi presente nel sangue che agisce come anticoagulante naturale. L’attività dell’AT aumenta di molte volte quando è legata all’eparina.
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CAP:
College of American Pathologists.
FIIa:Trombina.
FXa:Forma attivata del fattore X della coagulazione.
INR:Rapporto Internazionale Normalizzato definito come: (PTTest/PTMean normal)ISI, dove l’ISI è l’International Sensitivity Index. Una misura relativa della sensibilità del reagente PT all’effetto terapeutico del coumadin anticoagulante.
IU:Unità internazionali. Unità di misura di una sostanza biologica basata sulla sua attività.
IV:Intravenosa.
LMWH:Eparina a basso peso molecolare.
MW:Peso molecolare.
PT:Tempo di protrombina.
PTT:Tempo di tromboplastina parziale.
Polisaccaride:Molecole di zucchero multiple legate insieme. Un pentasaccaride è composto da 5 molecole di zucchero.
Serina Proteasi:Enzimi che tagliano i legami peptidici nelle proteine.
UH:Eparina non frazionata.
College of American Pathologists (CAP) Requirements for a PTT-based Heparin Therapeutic Range
Un laboratorio che controlla la terapia eparinica con il PTT deve stabilire un range terapeutico utilizzando una tecnica appropriata. Per la creazione iniziale di un intervallo terapeutico, il CAP raccomanda 1) la raccolta di campioni di plasma da pazienti in terapia con eparina per via endovenosa (campioni ex vivo) e 2) l’analisi mediante PTT e dosaggio dell’eparina.13 Un intervallo PTT terapeutico può essere calcolato identificando i valori di PTT corrispondenti a livelli di anti-Xa di 0,3 e 0,7 IU/mL. Le modifiche dei lotti di reagenti e/o della strumentazione richiedono una riconvalida dell’intervallo terapeutico. I laboratori possono ripetere lo stesso processo di convalida o analizzare campioni di pazienti che ricevono una terapia con eparina per via endovenosa con il lotto (o metodo) di reagente PTT originale e il nuovo lotto PTT e confrontare i risultati per determinare una risposta clinicamente equivalente. La differenza media tra il lotto utilizzato per stabilire l’intervallo terapeutico del PTT e un lotto successivo non deve superare i 7 secondi. Poiché ogni lotto di reagenti successivo viene confrontato con il lotto precedente, i laboratori devono monitorare la somma delle differenze rispetto al lotto di reagenti utilizzato nella convalida originale per garantire che la differenza media cumulativa del PTT non superi i 7 secondi.11 Importanti considerazioni preanalitiche per lo svolgimento delle convalide includono le seguenti raccomandazioni 1) devono essere raccolti almeno 30 campioni da non meno di 15 pazienti in terapia con eparina (campioni ex vivo); 2) i campioni devono essere raccolti non meno di 4 ore dopo una dose in bolo o una modifica della dose (tasso IV) per consentire l’equilibrio del farmaco; 3) i campioni raccolti da pazienti che assumono warfarin devono essere utilizzati solo se l’INR è <1.3, poiché il trattamento con warfarin può prolungare il PTT14; 4) il mix di risultati dei campioni dovrebbe coprire l’intervallo terapeutico dell’eparina (cioè, da 0,3 a 0,7 IU/mL); e 5) la preparazione dei campioni di studio mediante l’aggiunta di eparina al plasma normale (campioni in vitro) non è raccomandata per i test poiché i dati pubblicati suggeriscono un effetto dell’eparina maggiore in questi campioni rispetto a quello osservato per i campioni ex vivo.13 L’uso di campioni drogati comporterà un range terapeutico artificialmente elevato (Figura 3).
Figura 3Confronto ipotetico di range terapeutici stabiliti dall’analisi di regressione di pool di plasma drogato (risposta in vitro: da 79 a 142 secondi) o campioni di pazienti eparinizzati (risposta in vivo: da 70 a 119 secondi).
Figura 3Confronto ipotetico degli intervalli terapeutici stabiliti dall’analisi di regressione di pool di plasma drogato (risposta in vitro: da 79 a 142 secondi) o campioni di pazienti eparinizzati (risposta in vivo: da 70 a 119 secondi).
Validazione degli intervalli terapeutici del PTT: Sfide per il laboratorio
Molti laboratori troveranno difficile soddisfare le raccomandazioni per la convalida dei loro intervalli terapeutici PTT specifici del laboratorio. Il problema più arduo è l’identificazione di un numero sufficiente di pazienti in terapia con UH, dato che, come notato in precedenza, la LMWH sta sostituendo l’UH come eparina di scelta per prevenire o trattare il tromboembolismo. Questa situazione sarà aggravata dall’approvazione di nuovi anticoagulanti da parte delle agenzie di regolamentazione. Inoltre, è difficile raccogliere campioni da pazienti che ricevono warfarin e che hanno un INR < 1,3, poiché la terapia con warfarin viene spesso iniziata contemporaneamente alla terapia con UH, restringendo così la finestra di opportunità. Il laboratorio deve fare affidamento sul team clinico per prelevare i campioni all’intervallo appropriato dopo le dosi in bolo o i cambiamenti di dose e, poiché i campioni PTT possono essere raccolti e inviati per l’analisi a tutte le ore del giorno e della notte, l’identificazione di un paziente che riceve UH, il recupero del campione e l’analisi anti-Xa entro i limiti di tempo di stabilità del campione possono essere un problema. Infine, il grado di dispersione riscontrato in un grafico del PTT rispetto alla concentrazione di eparina porta a intervalli di confidenza molto ampi intorno ai limiti stimati dell’intervallo terapeutico.
Svantaggi e svantaggi dell’uso di un test dell’eparina anti-Xa per il monitoraggio della terapia con UH
L’abbandono del PTT in favore del test dell’anti-Xa per il monitoraggio della terapia con eparina avrebbe i seguenti vantaggi:
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Il test anti-Xa è ora disponibile su molti analizzatori di coagulazione automatizzati.
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A differenza del PTT, il test anti-Xa non è influenzato da provette di raccolta poco piene, un comune problema preanalitico.
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Il test anti-Xa non è suscettibile alle interferenze di concentrazioni elevate di fattore VIII o fibrinogeno che risultano da reazioni di fase acuta.
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Il test anti-Xa non è influenzato da carenze di fattori, con la possibile eccezione della carenza di AT (vedi sotto).
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Più importante, non ci sarebbe più bisogno di stabilire un range terapeutico del PTT, a condizione che il laboratorio abbia informato i medici che la terapia con UH deve essere monitorata utilizzando il test anti-Xa piuttosto che il PTT e che i medici siano anche informati del range terapeutico.
Purtroppo, ci sono alcuni svantaggi del test anti-Xa:
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È necessario un trattamento rapido del campione (1 ora) per evitare la neutralizzazione dell’eparina dal fattore 4 delle piastrine.
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Il test è notevolmente più costoso del PTT.
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Nonostante le limitazioni del PTT per il monitoraggio dell’adeguatezza della terapia eparinica, esso rappresenta una misura dell’effetto anticoagulante dell’eparina nei pazienti.
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Il test sottostima la concentrazione di eparina in presenza di una significativa carenza di AT, sebbene il significato clinico di questo risultato sia controverso.15
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Anche se la raccomandazione autorevole per il range terapeutico anti-Xa è da 0,3 a 0,7 IU/mL (ACCP), la letteratura pubblicata dimostra i limiti di tale raccomandazione.
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Ci sono poche informazioni pubblicate sull’uso dei test anti-Xa per il monitoraggio di routine della terapia con UH. Uno studio recente ha identificato pazienti in un’unità di terapia intensiva medica che ricevevano eparina per via endovenosa ma non avevano livelli di eparina misurabili con 3 diversi test anti-Xa.15
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Ci sono pochi dati pubblicati che valutano la sicurezza e l’efficacia dei test anti-Xa per la gestione della terapia UH.
Conclusioni
Il PTT continua ad essere il test principale utilizzato dai laboratori per il monitoraggio della terapia eparinica per via endovenosa, nonostante le note limitazioni nella previsione dell’adeguatezza dell’anticoagulazione nel paziente trattato e la difficoltà di stabilire e mantenere un intervallo terapeutico validato ad ogni cambio di lotto di reagente o di strumento. La sostituzione dell’UH con la LMWH e altri nuovi anticoagulanti che non richiedono il monitoraggio di routine del laboratorio aumenterà le sfide che i laboratori devono affrontare per convalidare i loro intervalli terapeutici del PTT. La terapia con eparina non frazionata non è destinata a scomparire presto, tuttavia, poiché esiste un ruolo per un anticoagulante i cui effetti sono rapidamente reversibili in caso di sanguinamento (es. pazienti in terapia intensiva). Pertanto, molti laboratori possono trovarsi nella posizione di tentare di convalidare i loro intervalli terapeutici di PTT ma non essere in grado di rispettare le attuali raccomandazioni di accreditamento. Nel tentativo di acquisire campioni sufficienti, i laboratori potrebbero decidere di 1) raccogliere più di 2 campioni da ogni paziente o 2) accontentarsi di meno di 30 campioni. Entrambi questi approcci avrebbero l’effetto di aumentare l’imprecisione dell’intervallo terapeutico stimato. Poiché un PTT elevato è scarsamente correlato al sanguinamento indotto dall’eparina,7,8 il rischio primario di un intervallo terapeutico impreciso del PTT sarebbe la trombosi secondaria a un’anticoagulazione inadeguata (cioè, sottostimare l’innalzamento del PTT necessario per ottenere un’anticoagulazione terapeutica). Tuttavia, il rischio di trombosi può essere minimo se i pazienti ricevono un’adeguata dose di UH in bolo basata sul peso, seguita da dosi di mantenimento, indipendentemente dal PTT raggiunto.8
I test Anti-Xa rappresentano un’attraente alternativa al PTT per il monitoraggio dell’UH; tuttavia, i dati minimi sugli esiti e la spesa maggiore sono fattori limitanti. Mentre il costo dei test Anti-Xa potrebbe diminuire con l’aumento dei volumi dei test, i dati prospettici sui risultati clinici non saranno probabilmente disponibili a causa della diminuzione dell’utilizzo dell’UH. Tuttavia, i laboratori possono scegliere di passare al monitoraggio dell’eparina anti-Xa sulla base dei dati sugli esiti attualmente disponibili.16
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Note dell’autore
Dopo aver letto questo articolo, i lettori dovrebbero essere in grado di descrivere le caratteristiche fisiche e gli usi terapeutici dell’eparina e discutere le complessità associate al monitoraggio di laboratorio della terapia eparinica.
Le domande dell’esame di chimica 20901 e il corrispondente modulo di risposta si trovano dopo questo articolo di CE Update a pagina 52.