Nei sistemi biologici, la metilazione è realizzata da enzimi. La metilazione può modificare i metalli pesanti, regolare l’espressione genica, l’elaborazione dell’RNA e la funzione delle proteine. È stata riconosciuta come un processo chiave alla base dell’epigenetica.
MetanogenesiModifica
La metanogenesi, il processo che genera metano dalla CO2, comporta una serie di reazioni di metilazione. Queste reazioni sono effettuate da una serie di enzimi ospitati da una famiglia di microbi anaerobi.
Nella metanogenesi inversa, il metano serve come agente metilante.
O-metiltransferasiModifica
Un’ampia varietà di fenoli subisce la O-metilazione per dare derivati dell’anisolo. Questo processo, catalizzato da enzimi come la caffeoil-CoA O-metiltransferasi, è una reazione chiave nella biosintesi dei lignoli, percursori della lignina, un importante componente strutturale delle piante.
Le piante producono flavonoidi e isoflavoni con metilazioni sui gruppi idrossilici, cioè legami metossi. Questa 5-O-metilazione influenza la solubilità in acqua del flavonoide. Esempi sono la 5-O-metilgenisteina, la 5-O-metilmiricetina o la 5-O-metilquercetina, conosciuta anche come azaleatina.
ProteinsEdit
Insieme all’ubiquitina e alla fosforilazione, la metilazione è un importante processo biochimico per modificare la funzione delle proteine. Le metilazioni proteiche più prevalenti producono istoni specifici da arginina e lisina. Altrimenti istidina, glutammato, asparagina, cisteina sono suscettibili di metilazione. Alcuni di questi prodotti includono la S-metilcisteina, due isomeri di N-metilistidina e due isomeri di N-metilarginina.
Metionina sintasiModifica
La metionina sintasi rigenera la metionina (Met) dall’omocisteina (Hcy). La reazione globale trasforma il 5-metiltetraidrofolato (N5-MeTHF) in tetraidrofolato (THF) mentre trasferisce un gruppo metile all’Hcy per formare Met. La metionina sintasi può essere cobalamina-dipendente e cobalamina-indipendente: Le piante le hanno entrambe, gli animali dipendono dalla forma metilcobalamina-dipendente.
Nelle forme metilcobalamina-dipendenti dell’enzima, la reazione procede per due passi in una reazione ping-pong. L’enzima è inizialmente innescato in uno stato reattivo dal trasferimento di un gruppo metile da N5-MeTHF a Co(I) nella cobalamina legata all’enzima (Cob), formando metil-cobalamina (Me-Cob) che ora contiene Me-Co(III) e attivando l’enzima. Poi, un Hcy che si è coordinato a uno zinco legato all’enzima per formare un tiolato reattivo reagisce con il Me-Cob. Il gruppo metile attivato viene trasferito dal Me-Cob al tiolato di Hcy, che rigenera il Co(I) nel Cob, e il Met viene rilasciato dall’enzima.
Metalli pesanti: arsenico, mercurio, cadmioModifica
La biometilazione è la via per convertire alcuni elementi pesanti in derivati più mobili o più letali che possono entrare nella catena alimentare. La biometilazione dei composti dell’arsenico inizia con la formazione di metanearsonati. Così, i composti inorganici trivalenti dell’arsenico sono metilati per dare metanearsonato. La S-adenosilmetionina è il donatore di metile. I metanearsonati sono i precursori dei dimetilarsonati, sempre tramite il ciclo di riduzione (ad acido metilarsonico) seguito da una seconda metilazione. Percorsi correlati si applicano alla biosintesi del metilmercurio.
Metilazione epigeneticaEdit
Metilazione del DNA/RNAEdit
La metilazione del DNA nei vertebrati avviene tipicamente nei siti CpG (siti di citosina-fosfato-guanina, cioè dove una citosina è seguita direttamente da una guanina nella sequenza del DNA). Questa metilazione porta alla conversione della citosina in 5-metilcitosina. La formazione di Me-CpG è catalizzata dall’enzima DNA metiltransferasi. Nei mammiferi, la metilazione del DNA è comune nelle cellule del corpo, e la metilazione dei siti CpG sembra essere il default. Il DNA umano ha circa l’80-90% dei siti CpG metilati, ma ci sono alcune aree, note come isole CpG, che sono ricche di CG (alto contenuto di citosina e guanina, composto da circa il 65% di residui CG), in cui nessuno è metilato. Queste sono associate ai promotori del 56% dei geni dei mammiferi, compresi tutti i geni ubiquitariamente espressi. Dall’uno al due per cento del genoma umano sono cluster CpG, e c’è una relazione inversa tra la metilazione CpG e l’attività trascrizionale. La metilazione che contribuisce all’eredità epigenetica può avvenire attraverso la metilazione del DNA o la metilazione delle proteine. Metilazioni improprie di geni umani possono portare allo sviluppo di malattie, compreso il cancro. Allo stesso modo, la metilazione dell’RNA si verifica in diverse specie di RNA, cioè tRNA, rRNA, mRNA, tmRNA, snRNA, snoRNA, miRNA e RNA virale. Diverse strategie catalitiche sono impiegate per la metilazione dell’RNA da una varietà di RNA-metiltransferasi. Si pensa che la metilazione dell’RNA sia esistita prima della metilazione del DNA nelle prime forme di vita che si sono evolute sulla terra.
N6-metiladenosina (m6A) è la modifica di metilazione più comune e abbondante nelle molecole di RNA (mRNA) presenti negli eucarioti. Anche la 5-metilcitosina (5-mC) si verifica comunemente in varie molecole di RNA. Dati recenti suggeriscono fortemente che la metilazione dell’RNA m6A e 5-mC influenza la regolazione di vari processi biologici come la stabilità dell’RNA e la traduzione dell’mRNA, e che la metilazione anormale dell’RNA contribuisce all’eziologia delle malattie umane.
Metilazione delle proteineModifica
La metilazione delle proteine avviene tipicamente sui residui di aminoacidi arginina o lisina nella sequenza proteica. L’arginina può essere metilata una volta (arginina monometilata) o due volte, con entrambi i gruppi metilici su un azoto terminale (dimetilarginina asimmetrica) o uno su entrambi i nitrogeni (dimetilarginina simmetrica), dalle arginine metiltransferasi proteiche (PRMT). La lisina può essere metilata una, due o tre volte dalla lisina metiltransferasi. La metilazione delle proteine è stata maggiormente studiata negli istoni. Il trasferimento di gruppi metilici dalla S-adenosil metionina agli istoni è catalizzato da enzimi noti come istoni metiltransferasi. Gli istoni che sono metilati su certi residui possono agire epigeneticamente per reprimere o attivare l’espressione genica. La metilazione delle proteine è un tipo di modificazione post-traslazionale.
EvolutionEdit
Il metabolismo metilico è molto antico e può essere trovato in tutti gli organismi della terra, dai batteri agli esseri umani, indicando l’importanza del metabolismo metilico per la fisiologia. Infatti, l’inibizione farmacologica della metilazione globale in specie che vanno dall’uomo, al topo, al pesce, alla mosca, al verme rotondo, alla pianta, alle alghe e ai cianobatteri provoca gli stessi effetti sui loro ritmi biologici, dimostrando ruoli fisiologici conservati della metilazione durante l’evoluzione.