Nacque in Messico nel 1886. Iniziò presto; si racconta che a tre anni disegnava sui muri di casa sua, ma invece di punirlo, i suoi genitori installarono lavagne e tele per incoraggiarlo. Continuò a studiare in Europa, dove fece amicizia con Pablo Picasso – una volta disse: “Non ho mai creduto in Dio, ma credo in Picasso” – e studiò opere di Paul Gaugin e Henri Matisse. Le turbolenze politiche dell’inizio del 20° secolo, specialmente le rivoluzioni messicana e russa, lo spinsero a creare arte che riflettesse le sfide, le lotte e i trionfi della vita quotidiana, per la gente comune. Dopo aver iniziato come cubista, divenne un muralista, con opere finanziate dal governo messicano su edifici pubblici, celebrando la cultura e la storia del Messico; il Museum of Modern Art di New York City lo chiama “uno dei più noti sostenitori del muralismo messicano”. Lui e Kahlo condividevano un interesse appassionato per il comunismo, e una delle sue commissioni, per la famiglia Rockefeller a New York City, fu distrutta dai mecenati perché includeva un ritratto di Vladimir Lenin.
Anche se era anche uno scultore, quando le commissioni di murales si esaurirono per un certo periodo negli anni ’30 tornò ad altre forme di pittura. Creò una nuova serie di murales in Messico dal 1945-51. A metà degli anni ’50 soffriva di cancro. Sposato per la quinta volta con la sua gallerista Emma Hurtado, morì di insufficienza cardiaca nel 1957.