Discussione
I pazienti con BPCO che erano ipercapnici hanno raggiunto un’attivazione quasi completa del loro diaframma durante gli sforzi volontari massimi, mentre i pazienti con normocapnia hanno mostrato un’attivazione inferiore e più variabile.
La risposta motoria respiratoria ad un aumento acuto della domanda ventilatoria, valutata calcolando il rapporto tra la P0.1 a riposo e la P0.1 registrata alla fine della CO2, era di entità simile nei due gruppi di pazienti, con una notevole sovrapposizione tra i pazienti normocapnici e ipercapnici. Questi dati suggeriscono che la riserva del centro respiratorio è veramente equivalente nei pazienti ipercapnici e normocapnici o che il rapporto tra la P0.1 a riposo e la P0.1 alla fine di una sfida ipercapnica non è sufficientemente sensibile per identificare una differenza nella riserva.
Un altro approccio simile per valutare la risposta della potenza motoria respiratoria a un aumento acuto della domanda ventilatoria è quello di misurare la risposta della P0.1 alla CO2 durante una manovra di ri-respirazione. La maggior parte dei ricercatori ha riportato che la pendenza di questa risposta è depressa nei pazienti ipercapnici 6, ma alcuni 18, come i presenti autori (fig. 1⇑), hanno trovato pendenze equivalenti a quelle dei pazienti normocapnici. Una grave limitazione di questo indice del drive respiratorio è che la pressione delle vie aeree può sostanzialmente sottostimare la pressione intratoracica nei pazienti con BPCO perché la costante di tempo del sistema respiratorio è aumentata. Il problema è aggravato durante la respirazione dall’aumento progressivo del volume polmonare, che causa una diminuzione della lunghezza del muscolo inspiratorio, e dal rinculo positivo del sistema respiratorio a fine espirazione 9. Un problema più fondamentale è che la pendenza di un paziente può attraversare la linea di risposta normale 19; i punti di dati che si trovano a sinistra dell’intersezione implicano che la spinta è sopranormale, mentre i punti a destra implicano una spinta smussata.
La spinta neurale al diaframma durante il carico può essere valutata usando la tecnica di interpolazione delle contrazioni 10, 11, 20, 21. Nei conigli, Ferguson 10 ha trovato che le misurazioni del grado di attivazione diaframmatica, quantificato con la tecnica di interpolazione delle contrazioni, erano strettamente correlate alle registrazioni dell’elettroneurogramma del nervo frenico (r2=0,80-0,96). La tecnica di interpolazione delle contrazioni è estremamente sensibile e, se eseguita con attenzione, può rilevare anche solo un cambiamento dell’1% nella pressione delle contrazioni 22. Un’ulteriore attrazione è che i valori di attivazione diaframmatica sono indipendenti dal cambiamento del volume polmonare sopra la capacità funzionale residua 23. Di conseguenza, la misurazione dell’attivazione diaframmatica, in termini di indice di attivazione volontaria, presenta diversi vantaggi rispetto agli indici più comunemente utilizzati dell’unità respiratoria, tra cui P0.1 e la sua risposta alla CO2 in rebreathing.
In 10 soggetti sani, Allen et al. 11 hanno trovato che il valore medio±sd dell’indice di attivazione volontaria del diaframma era 88±12%. Il valore medio dell’indice nei pazienti normocapnici del presente studio (88,5±1,9%) era equivalente a quello dei soggetti sani, ma i pazienti ipercapnici avevano un valore superiore (94,5±0,7%). I valori durante diversi sforzi massimali nei soggetti ben motivati dello studio di Allen et al. 11 mostravano una notevole dispersione all’interno del soggetto (gamma di valori dell’indice, 40-100%). La dispersione dei valori all’interno del soggetto era minore nei pazienti normocapnici del presente studio (range, 71.3-97.9%) rispetto a quella nei soggetti sani dello studio di Allen et al. 11, e ancora più piccola nei pazienti ipercapnici del presente studio (range, 85.4-100%; p=0.01). La minore dispersione nei pazienti più gravemente malati (con ipercapnia e un maggiore carico meccanico) è simile alla diminuzione osservata nella variabilità naturale della frequenza cardiaca e del modello di respirazione negli stati di malattia 24, 25.
Diverse variabili modulano il grado di attivazione volontaria del diaframma. Il dolore derivante dal muscolo o dalla pelle può diminuire l’attivazione volontaria 26, ma non c’è motivo di sospettare questo fattore nei pazienti del presente studio. Un basso volume polmonare deprime l’attivazione volontaria 23, ma i volumi polmonari erano equivalenti nei gruppi di pazienti presenti (tabella 1⇑). L’ipossiemia modula il drive respiratorio 9, 27 e, sebbene i pazienti ipercapnici fossero più ipossiemici, non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’indice di attivazione volontaria e Pa,O2. L’indice di attivazione volontaria era correlato positivamente con Pa,CO2 e negativamente con il pH (fig. 4⇑). Allo stesso modo, l’indice di attivazione volontaria è stato segnalato per aumentare con tensione di anidride carbonica (PCO2) durante il carico resistivo inspiratorio 28. Queste osservazioni suggeriscono che l’acidosi respiratoria cronica può consentire ai pazienti ipercapnici con BPCO di generare una maggiore attivazione volontaria del diaframma.
Che sia l’indice di attivazione volontaria e Pa,CO2 erano positivamente correlati con Edyn/Pdi,max (fig. 4⇑) suggerisce che la capacità dei pazienti ipercapnici di reclutare più pienamente il diaframma durante il carico acuto rappresenta una risposta adattativa ad un carico meccanico cronicamente aumentato. Esistono prove a sostegno dell’osservazione che il drive respiratorio non è compromesso nei pazienti ipercapnici. Nei pazienti con BPCO, le più alte frequenze di scarica del motore diaframmatico durante la respirazione a riposo sembravano verificarsi nei pazienti con i più alti livelli di Pa,CO2, anche se gli autori non hanno stabilito di determinare se le frequenze di scarica differivano tra i pazienti ipercapnici e normocapnici 29. In soggetti sani che sostenevano un carico resistivo inspiratorio, McKenzie et al. 28 hanno notato che lo sviluppo dell’ipercapnia era accompagnato da un aumento dell’indice di attivazione volontaria del diaframma.
Non è chiaro quale vantaggio, se esiste, una maggiore attivazione volontaria del diaframma abbia per i pazienti ipercapnici con BPCO. Di fronte a un elevato carico meccanico, l’aumento dell’attivazione muscolare predispone alla lesione del muscolo diaframmatico 30. La downregulation dell’output motoneuronale respiratorio è stata postulata come un’utile strategia adattativa per evitare lesioni strutturali di fronte a un carico elevato 9, 13, e tale disfacilitazione è stata anche definita “saggezza centrale”. I pazienti con BPCO che sono incapaci di aumentare il drive neurale durante un deterioramento della loro malattia, tuttavia, sono inclini a ipoventilazione e ipossiemia letale. In uno studio recente di pazienti con BPCO che non hanno superato una prova di svezzamento dalla ventilazione meccanica è stato trovato che i pazienti hanno sviluppato un >40% aumento dello sforzo muscolare inspiratorio come hanno sviluppato progressiva insufficienza respiratoria 13. Cioè, di fronte a un aumento acuto del carico meccanico, i pazienti con BPCO non riducono l’attivazione dei muscoli inspiratori, nonostante il vantaggio teorico di farlo. Tuttavia, i soggetti umani sottoposti a carico estremo possono trovare sempre più difficile mantenere la piena attivazione volontaria dei loro muscoli come la fatica progressiva si sviluppa, cioè sperimentano la fatica centrale 21. Gli studi sugli animali 27, 31 suggeriscono anche che il carico estremo provoca una depressione dell’impulso ai muscoli inspiratori.
Mentre è difficile separare i contributi dell’impulso volontario e involontario ai motoneuroni respiratori durante il carico esterno, alcune prove suggeriscono che i centri respiratori bulbopontini non attivano completamente il diaframma anche quando l’impulso chimico a respirare è alto 27, 32. La corteccia motoria umana proietta direttamente ed estesamente al diaframma 33 ed è implicata nella produzione di sforzi inspiratori volontari 34. Così, come Allen et al. 11 hanno notato, l’impulso volontario al diaframma può essere una difesa importante contro lo sviluppo di ipoventilazione durante il carico respiratorio estremo, come può verificarsi con una esacerbazione della BPCO. Se alcuni pazienti che subiscono una grave esacerbazione della BPCO sviluppano un progressivo affaticamento centrale, quelli in cui l’indice di attivazione volontaria è già basso saranno in svantaggio rispetto ai pazienti che hanno un indice di attivazione volontaria più alto preesistente, poiché le oscillazioni della pressione inspiratoria nel primo caso potrebbero diminuire rapidamente a livelli non sufficienti per sostenere la ventilazione alveolare. Questa situazione è analoga a quella dei pazienti con poliomielite pregressa che hanno mostrato una minore resistenza dei muscoli degli arti durante un protocollo di affaticamento rispetto ai soggetti sani, in parte a causa di un maggior grado di affaticamento centrale, che, a sua volta, sembra derivare da una compromissione dell’attivazione volontaria dei muscoli 35. In altre parole, i pazienti con un carico maggiore sui loro muscoli respiratori possono aver imparato ad attivare completamente il diaframma su base intermittente. Questa capacità di raggiungere l’attivazione completa del diaframma è probabile che fornisca un vantaggio di sopravvivenza per il paziente con BPCO che si trova ad affrontare un aumento del carico meccanico e un peggioramento degli scambi gassosi.
Linee indirette di evidenza suggeriscono che il grado di attivazione volontaria del diaframma che i pazienti con BPCO possono raggiungere, mentre clinicamente stabile, potrebbe influenzare la loro capacità di mantenere la ventilazione alveolare durante una esacerbazione. In primo luogo, un aumento di Pa,CO2 durante una riacutizzazione della BPCO è stato trovato per essere maggiore nei pazienti che erano normocapnici quando clinicamente stabile rispetto ai pazienti che erano ipercapnici quando clinicamente stabile 36. Questa osservazione suggerisce che il controllore respiratorio recluta i muscoli inspiratori in misura minore nei pazienti che erano normocapnici che in quelli che erano ipercapnici (quando entrambi erano clinicamente stabili). In secondo luogo, l’ipossiemia al momento del ricovero in ospedale per una riacutizzazione era meno grave nei pazienti che erano normocapnici quando clinicamente stabile rispetto ai pazienti che erano ipercapnici quando clinicamente stabile 36. Questa osservazione supporta la nozione che lo scambio di gas è più gravemente compromesso nei pazienti che sono ipercapnici che in quelli che sono normocapnici. Di conseguenza, quando i pazienti con ipercapnia di lunga data sperimentano un’esacerbazione acuta della BPCO, la loro unica opzione è quella di reclutare al massimo i muscoli inspiratori o di affrontare un’ipossiemia pericolosa per la vita. In terzo luogo, la mortalità secondaria a un’esacerbazione non è legata al livello assoluto di ipercapnia ma al grado di acidosi 37, 38. Queste osservazioni suggeriscono che l’incapacità di mantenere un’adeguata ventilazione alveolare con un reclutamento quasi completo dei muscoli respiratori può contribuire alla mortalità.
In conclusione, durante un aumento acuto del carico inspiratorio, i pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica e ipercapnia erano in grado di attivare il diaframma più completamente rispetto ai pazienti con la malattia e normocapnia. Se un maggiore reclutamento diaframmatico durante le esacerbazioni gravi della malattia polmonare ostruttiva cronica fornisce un vantaggio di sopravvivenza rimane da determinare.