Farmaci e recettori

Il recettore nicotinico dell’acetilcolina dovrebbe essere un membro familiare della famiglia dei canali ionici ligando-gated per tutti gli anestesisti in quanto questo è il sito d’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari. Il recettore (come è caratteristico di questa famiglia) è composto da più subunità che si uniscono per formare un poro acquoso attraverso il quale scorrono (non solo) gli ioni Na+. Il legame dell’acetilcolina apre il poro permettendo l’afflusso di Na+ per produrre una depolarizzazione. Altri esempi di questa famiglia includono il recettore GABAA (un bersaglio importante per l’azione anestetica) la cui attivazione permette l’afflusso di Cl- per produrre l’iperpolarizzazione della membrana e la riduzione della trasmissione centrale.

I recettori tirosin-chinasi-accoppiati e gli steroidi hanno poca rilevanza anestetica diretta e non saranno considerati ulteriormente in questo articolo. Gli steroidi anestetici (per esempio l’alfaxalone) non producono anestesia attraverso il recettore steroideo; essi potenziano le azioni del GABAA sul recettore GABAA. I GPCR sono una classe importante che comprende alcuni dei principali sistemi usati/manipolati clinicamente in ambito anestetico. Questi includono i recettori adrenergici, muscarinici e oppioidi. L’attivazione di un GPCR permette l’interazione con una proteina G, che è composta da subunità α, β e γ. Le subunità Gα attivate interagiscono poi con una molecola effettrice per produrre un secondo messaggero, che provoca una risposta cellulare (Tabella 3). Le subunità Gα attivate possono anche interagire con i canali ionici per modulare la conduttanza ionica.

Esperimento di legame in saturazione. All’aumentare della concentrazione di radiolabel, la quantità legata aumenta fino alla saturazione (Bmax). A metà Bmax la KD viene estrapolata. Questa iperbole rettangolare è spesso convertita in un grafico semi-logaritmico da cui si possono ottenere stime più accurate. In questo esempio la KD è stimata a 1 nM (1 × 10-9 M) o come una pKD (-log10KD) di 9.

È importante ricordare che potenza ed efficacia sono concetti diversi e non possono essere scambiati. Se un agonista ha un’alta efficacia, non significa necessariamente che avrà un’alta potenza e viceversa. Un agonista che produce la massima risposta possibile in quel sistema è definito un agonista completo e tutto ciò che produce una risposta inferiore è un agonista parziale. Questi principi sono illustrati nella figura 2. L’agonista completo è mostrato in quadrati chiusi. In questo esempio, l’efficacia è del 100% e la potenza (ED50) è di 300 ng . Nei cerchi pieni c’è un agonista parziale equipotente (stesso ED50) di minore efficacia (risposta massima ∼40%). Tuttavia, nei cerchi aperti è mostrato un agonista parziale di bassa efficacia e alta potenza (ED50 = 10 ng). Ancora una volta, si noti che in questo esempio, la potenza e l’efficacia non sono intercambiabili.

Come si rapportano la potenza e l’efficacia all’affinità? Come notato in precedenza, solo perché un ligando ha affinità non significa necessariamente che avrà efficacia; per esempio, un semplice antagonista avrà affinità ma un’efficacia pari a zero. Chiaramente, per un agonista la capacità di legarsi a un recettore determinerà la capacità di produrre una risposta e in una certa misura la dimensione di questa risposta. Tuttavia, i due sono raramente collegati in modo lineare e dipendono da quale risposta viene misurata. Pertanto, non si possono dare definizioni definitive. Un’ulteriore e importante caratteristica degli agonisti parziali è che possono invertire gli effetti degli agonisti completi. Per esempio, un ipotetico paziente a cui viene somministrata buprenorfina (μ-agonista parziale) richiederebbe dosi più elevate di morfina per produrre lo stesso grado di analgesia della morfina da sola (cioè la buprenorfina antagonizza gli effetti della morfina sul recettore μ). Tuttavia, quando gli effetti della buprenorfina diminuiscono, l’analgesia indotta dalla morfina e la depressione respiratoria diventano più evidenti.

Relazioni tra l’occupazione del recettore e le riserve del recettore

Se una semplice curva di occupazione del recettore per un agonista completo viene tracciata sugli stessi assi di una curva dose-risposta, la risposta funzionale si trova spesso a sinistra della curva di occupazione. L’implicazione di questo è che a bassa occupazione del recettore una risposta completa può essere prodotta. Spesso accade che solo il 5-10% dell’occupazione è necessario per produrre una risposta completa, il che indica che il ∼90% dei recettori non è necessario per ottenere una risposta massima e quindi costituisce la riserva del recettore. Per un agonista parziale, ricordiamo che la risposta massima è ridotta rispetto all’agonista completo, per cui anche con un’occupazione del 100% non è possibile produrre una risposta completa (simile all’agonista completo). I recettori di riserva non sono raggruppati o nascosti; sono semplicemente in eccesso rispetto alle esigenze.

Antagonisti

Gli antagonisti neutrali bloccano l’effetto di un agonista. Ci sono due tipi di antagonismo: competitivo (reversibile, superabile) e non competitivo (irreversibile, insormontabile). Per esempio, il naloxone è un antagonista competitivo a tutti i recettori oppioidi e la ketamina è un antagonista non competitivo al recettore NMDA-glutammato.

L’azione di un antagonista competitivo può essere superata aumentando la dose dell’agonista (cioè il blocco è superabile). Sia l’agonista che l’antagonista si legano allo stesso sito sul recettore. L’effetto che questo ha sulla curva dose-risposta di un agonista è di spostarla verso destra. Poiché la risposta è superabile, la risposta massima rimane invariata (Fig. 3). Il grado di spostamento verso destra è legato all’affinità dell’antagonista e alla dose utilizzata. Più alta è la dose, più agonista è necessario per superare la risposta. Più alta è l’affinità dell’antagonista, maggiore è lo spostamento (ricordate l’affinità è la forza dell’interazione antagonista-recettore e più agonista è necessario per interrompere questa interazione). Al contrario, se il grado di spostamento è noto, allora l’affinità dell’antagonista può essere stimata.