Farmaci antipsicotici
L’introduzione degli agenti antipsicotici negli anni ’50 e la loro apparente efficacia fu seguita a breve da una tremenda riduzione dei pazienti istituzionalizzati con schizofrenia. La deistituzionalizzazione dei pazienti si basava anche su decisioni politiche generali, ma è dubbio che sarebbe stata possibile nella stessa misura senza la disponibilità di farmaci efficaci. Storicamente, questi agenti erano chiamati tranquillanti maggiori o neurolettici, ma alla fine degli anni ’60, anche prima dell’affermazione della teoria della dopamina della schizofrenia, cominciarono ad essere descritti come antipsicotici, perché potevano migliorare i sintomi fondamentali della schizofrenia, vale a dire il disturbo del pensiero, l’ottundimento del cervello, l’insonnia e il dolore.cioè il disturbo del pensiero, l’affetto smussato e l’astinenza così come i sintomi secondari di allucinazioni e deliri (Davis & Kline, Riferimento Davis, Kline e Black1969). Oltre alla loro efficacia stabilita nel trattamento delle esacerbazioni acute della schizofrenia (Huhn et al., Riferimento Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter e Leucht2019) e nella prevenzione delle ricadute (Leucht et al, Riferimento Leucht, Tardy, Komossa, Heres, Kissling, Salanti e Davis2012), ci sono anche prove più recenti sulla loro efficacia in pazienti con sintomi negativi predominanti; almeno per l’amisulpride (dosi più basse 50-300 mg/giorno) e la cariprazina (Krause et al, Riferimento Krause, Zhu, Huhn, Schneider-Thoma, Bighelli, Nikolakopoulou e Leucht2018).
Tutti gli antipsicotici attuali hanno come bersaglio i recettori D2/3, ma ognuno ha un profilo di legame al recettore distinto (Fig. 1) e, di conseguenza, un diverso profilo di effetti collaterali (Huhn et al., Riferimento Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter e Leucht2019). Gli antipsicotici hanno per definizione effetti ‘psicoattivi’, comprese le esperienze soggettive negative (Moncrieff, Cohen, & Mason, Riferimento Moncrieff, Cohen e Mason2009) che potrebbero essere associati all’antagonismo dei recettori della dopamina o altri recettori. A causa di questo “smorzamento” generale e dei molteplici effetti collaterali, gli antipsicotici sono davvero tra “le pillole più amare” (Moncrieff, Riferimento Moncrieff2013). Tuttavia, questi effetti sono ben noti e purtroppo non esiste un altro trattamento efficace in monoterapia. In generale, esiste una finestra terapeutica dell’antagonismo D 2/3, poiché l’occupazione sui recettori D 2/3 è correlata sia alla risposta clinica che al benessere soggettivo negativo (Kaar, Natesan, McCutcheon, & Howes, Riferimento Kaar, Natesan, McCutcheon e Howes2019). Pertanto, il dosaggio deve essere attentamente regolato a livello individuale al fine di bilanciare benefici e danni. Inoltre, i molteplici antipsicotici disponibili hanno diversi effetti collaterali, e alcuni sono generalmente più benigni (Huhn et al., Riferimento Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter e Leucht2019). Tuttavia, è chiaro che c’è un enorme bisogno di sviluppare farmaci meglio tollerabili e più efficaci per trattare la schizofrenia.
Fig. 1. Profilo di legame in vitro dei farmaci antipsicotici. La costante inibitoria ai recettori umani è stata estratta da PDSP (Besnard et al., Riferimento Besnard, Ruda, Setola, Abecassis, Rodriguiz, Huang e Hopkins2012), e IUPHAR/BPS (Armstrong et al., Riferimento Armstrong, Faccenda, Harding, Pawson, Southan e Sharman2019). Quando sono stati riportati più valori per lo stesso recettore, è stata utilizzata la mediana. Il pKi è stato calcolato. Più alto è il valore di pKi, maggiore è l’affinità dell’antipsicotico al recettore. I valori di pKi non disponibili sono dimostrati con il colore bianco. D2: recettore della dopamina D2, HT1A, HT2A, HT2C: recettori della serotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1: recettore dell’istamina H1, M1: recettore muscarinico dell’acetilcolina M1, Alpha1, Alpha2: α 1 e α 2 adrenocettori.
La neurobiologia della schizofrenia non è ben compresa, ma le disfunzioni dopaminergiche ed eccitatorie-inibitorie sono le attuali ipotesi neurobiochimiche principali (Howes, McCutcheon, & Stone, Riferimento Howes, McCutcheon e Stone2015). Anche i fattori psicologici, come il trauma della prima infanzia, la vita in città, lo status di minoranza etnica e l’abuso di sostanze sono stati chiaramente associati allo sviluppo della schizofrenia (McCutcheon, Reis Marques, & Howes, Riferimento McCutcheon, Reis Marques e Howes2019). Pertanto, non si può affermare con certezza, se la disfunzione dopaminergica è un epifenomeno e come il meccanismo d’azione degli antipsicotici si riferisce alla fisiopatologia della schizofrenia o altri disturbi mentali, e gli antipsicotici potrebbero colpire percorsi a valle piuttosto la principale disfunzione dopaminergica sottostante (Jauhar et al., Riferimento Jauhar, Veronese, Nour, Rogdaki, Hathway, Natesan e Howes2019). Inoltre, gli effetti multi-recettore degli antipsicotici e la sovrapposizione tra entità diagnostiche potrebbero spiegare i loro effetti più ampi, ad esempio i loro effetti antidepressivi e anti-manici. Per colmare queste incertezze e diminuire la confusione, è stata proposta la nomenclatura NbN (Neuroscience-based-Nomenclature) guidata dalla farmacologia (Zohar et al., riferimento Zohar, Stahl, Moller, Blier, Kupfer, Yamawaki e Nutt2015). È abbastanza grossolana e imperfetta, ma certamente migliore delle distinzioni precedenti come “tranquillanti minori contro maggiori”, “a bassa potenza contro alta potenza” o “atipici contro tipici”, un termine che è stato molto abusato dal marketing dell’industria farmaceutica.