EFFETTI COLLATERALI
Associati all’interruzione del trattamento
Diciannove per cento (537/2897) dei pazienti con venlafaxina negli studi sulla depressione di Fase 2 e Fase 3 hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Gli eventi più comuni ( ≥ 1%) associati all’interruzione e considerati correlati al farmaco (cioè quegli eventi associati all’interruzione ad un’incidenza approssimativamente doppia o maggiore per la venlafaxina rispetto al placebo) includevano:
Incidenza negli studi controllati
Eventi avversi comunemente osservati negli studi clinici controllati
Gli eventi avversi più comunemente osservati associati all’uso di venlafaxina compresse, USP (incidenza del 5% o maggiore) e non visti con un’incidenza equivalente tra i pazienti trattati con placebo (cioè, incidenza per le compresse di venlafaxina, USP almeno due volte quella per il placebo), derivata dalla tabella di incidenza dell’1% qui sotto, erano astenia, sudorazione, nausea, costipazione, anoressia, vomito, sonnolenza, bocca secca, vertigini, nervosismo, ansia, tremore, e visione offuscata come pure eiaculazione/orgasmo anormale e impotenza negli uomini.
Eventi avversi che si sono verificati con un’incidenza dell’1% o più tra i pazienti trattati con Venlafaxina compresse, USP
La tabella che segue elenca gli eventi avversi che si sono verificati con un’incidenza dell’1% o più, ed erano più frequenti che nel gruppoplacebo, tra le compresse di venlafaxina, pazienti trattati con USP che hanno partecipato a studi controllati con placebo a breve termine (da 4 a 8 settimane) in cui ai pazienti sono state somministrate dosi in un intervallo da 75 a 375 mg/giorno. Questa tabella mostra la percentuale di pazienti in ogni gruppo che ha avuto almeno un episodio di un evento in qualche momento durante il loro trattamento. Gli eventi avversi riportati sono stati classificati utilizzando una terminologia standard basata sul dizionario COSTART.
Il prescrittore deve essere consapevole che queste cifre non possono essere utilizzate per prevedere l’incidenza degli effetti collaterali nel corso della pratica medica abituale in cui le caratteristiche dei pazienti e altri fattori differiscono da quelli che hanno prevalso negli studi clinici. Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere confrontate con le cifre ottenute da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, usi e sperimentatori. Le cifre citate, tuttavia, forniscono al medico prescrittore una base per stimare il contributo relativo dei fattori farmacologici e non farmacologici al tasso di incidenza degli effetti collaterali nella popolazione studiata.
Tabella 2: Incidenza di esperienze avverse dovute al trattamento in studi clinici controllati con placebo da 4 a 8 settimane1
Dipendenza dalla dose degli eventi avversi
Un confronto dei tassi di eventi avversi in uno studycomparing a dose fissa di venlafaxina compresse, USP 75, 225 e 375 mg/giorno con placebore ha rivelato una dipendenza dalla dose per alcuni degli eventi avversi più comuni associati all’uso di venlafaxina compresse, USP, come mostrato nella tabella che segue. La regola per l’inclusione degli eventi è stata quella di enumerare quelli che si sono verificati con un’incidenza del 5% o più per almeno uno dei gruppi di venlafaxina e per i quali l’incidenza era almeno il doppio dell’incidenza del placebo per almeno un gruppo di venlafaxina compresse, USP. I test per le potenziali relazioni di dose per questi eventi (Cochran-ArmitageTest, con un criterio di p-value esatto a 2 lati ≤ 0,05) hanno suggerito l’adose-dipendenza per diversi eventi avversi in questa lista, inclusi brividi, ipertensione, anoressia, nausea, agitazione, vertigini, sonnolenza, tremore, sbadiglio, sudorazione ed eiaculazione anomala.
TABELLA 3: Incidenza delle esperienze avverse dovute al trattamento in uno studio di confronto delle dosi
Adattamento a certi eventi avversi
Su un periodo di 6 settimane, c’era evidenza di adattamento a certi eventi avversi con una terapia continuata (per es, vertigini e nausea), ma meno ad altri effetti (per esempio, eiaculazione anormale e bocca secca).
Modifiche dei segni vitali
Il trattamento con venlafaxina compresse, USP (media su tutti i gruppi di dosaggio) negli studi clinici è stato associato a un aumento medio della frequenza del polso di circa 3 battiti al minuto, rispetto a nessun cambiamento per il placebo. In uno studio a dosaggio flessibile, con dosi nell’intervallo da 200 a 375 mg/giorno e dosegreater medio di 300 mg/giorno, il polso medio è stato aumentato di circa 2 battiti al minuto rispetto a una diminuzione di circa 1 battito al minuto per il placebo.
Negli studi clinici controllati, le compresse di venlafaxina, USP sono state associate ad aumenti medi della pressione sanguigna diastolica che vanno da 0,7 a 2,5 mm Hg in media su tutti i gruppi di dosaggio, rispetto alle diminuzioni medie che vanno da 0,9 a 3,8 mm Hg per il placebo. Tuttavia, c’è una dipendenza dalla dose per l’aumento della pressione sanguigna (vedi AVVERTENZE).
Modifiche di laboratorio
Della chimica del siero e dei parametri ematologici monitorati durante gli studi clinici con venlafaxina compresse, USP, una differenza statisticamente significativa con il placebo è stata vista solo per il colesterolo del siero. In premarketingtrials, il trattamento con le compresse di venlafaxina, USP è stato associato con un aumento on-therapy medio del colesterolo totale di 3 mg/dL.
Pazienti trattati con le compresse di venlafaxina, USP per almeno3 mesi negli studi di estensione di 12 mesi controllati con placebo hanno avuto un aumento on-therapy medio del colesterolo totale di 9.1 mg/dL rispetto ad un decreaseof 7.1 mg/dL fra i pazienti trattati con placebo. Questo aumento era dipendente dalla durata del periodo di studio e tendeva ad essere maggiore con dosi più alte. Aumenti clinicamente rilevanti del colesterolo nel siero, definiti come 1) un aumento finale on-therapy del colesterolo nel siero ≥ 50 mg/dL dal basale e ad un valore ≥ 261 mg/dL o 2) un aumento medio on-therapy del colesterolo nel siero ≥ 50 mg/dL dal basale e ad un valore ≥ 261 mg/dL, sono stati registrati nel 5,3% dei pazienti trattati con venlafaxina e 0.0% dei pazienti trattati con placebo (vedere PRECAUZIONI, Generale, Elevazione del colesterolo nel siero).
Cambiamenti ECG
In un’analisi degli ECG ottenuti in 769 pazienti trattati convenlafaxina compresse, USP e 450 pazienti trattati con placebo in studi clinici controllati, l’unica differenza statisticamente significativa osservata era per la frequenza cardiaca, cioè, un aumento medio dalla linea di base di 4 battiti al minuto pervenlafaxina compresse, USP. In uno studio a dosaggio flessibile, con dosi nell’intervallo da 200 a 375 mg/giorno e dose media maggiore di 300 mg/giorno, il cambiamento medio della frequenza cardiaca era di 8,5 battiti al minuto rispetto a 1,7 battiti al minuto per il placebo (vedere PRECAUZIONI, Generale, Uso in pazienti con malattia concomitante).
Altri eventi osservati durante la valutazione pre-marketing della venlafaxina
Durante la sua valutazione pre-marketing, dosi multiple divenlafaxina compresse, USP sono state somministrate a 2897 pazienti negli studi di fase 2 e fase 3. Inoltre, nella valutazione pre-marketing delle capsule a rilascio prolungato di cloridrato di venlafaxina, sono state somministrate dosi multiple a 705 pazienti negli studi sul disturbo depressivo maggiore di fase 3 e le compresse di venlafaxina, USP sono state somministrate a 96 pazienti. Durante la sua valutazione pre-marketing, dosi multiple di venlafaxina cloridrato capsule a rilascio prolungato sono state somministrate anche a 1381 pazienti negli studi di fase 3 sul GAD e a 277 pazienti negli studi di fase 3 sul disturbo d’ansia sociale. Le condizioni e la durata dell’esposizione alla venlafaxina in entrambi i programmi di sviluppo variavano notevolmente e comprendevano (in categorie sovrapposte) studi in aperto e in doppio cieco, studi non controllati e controllati, studi su pazienti ricoverati (solo compresse di venlafaxina, USP) e su pazienti esterni, studi di titolazione a dose fissa. Di conseguenza, non è possibile fornire una stima significativa della proporzione di individui che sperimentano eventi avversi senza prima raggruppare tipi simili di eventi avversi in un numero minore di categorie standardizzate di eventi.
Nelle tabelle che seguono, gli eventi avversi riportati sono stati classificati utilizzando una terminologia standard COSTARTbased Dictionary. Le frequenze presentate, quindi, rappresentano la proporzione dei 5356 pazienti esposti a dosi multiple di entrambe le formulazioni di venlafaxina che hanno sperimentato un evento del tipo citato in almeno un’occasione mentre ricevevano venlafaxina. Sono inclusi tutti gli eventi riportati tranne quelli già elencati nella TABELLA 2 e quegli eventi per i quali una causa farmacologica era remota. Se il termine COSTART per un evento era così generico da non essere informativo, è stato sostituito con un termine più informativo. E’ importante sottolineare che, sebbene gli eventi riportati si siano verificati durante il trattamento con venlafaxina, non erano necessariamente causati da essa.
Gli eventi sono ulteriormente categorizzati per sistema corporeo ed elencati in ordine di frequenza decrescente usando le seguenti definizioni: gli eventi avversi frequenti sono definiti come quelli che si verificano in una o più occasioni in almeno1/100 pazienti; gli eventi avversi infrequenti sono quelli che si verificano in 1/100 a1/1000 pazienti; gli eventi rari sono quelli che si verificano in meno di 1/1000 pazienti.
Corpo nel suo complesso- Frequente: lesioni accidentali, dolore toracico sottosternale, dolore al collo; Raro: edema facciale, lesioni intenzionali, malessere, moniliasi, rigidità del collo, dolore pelvico, reazione di fotosensibilità, tentativo di suicidio, sindrome da astinenza; Raro: appendicite, batteriemia, carcinoma, cellulite.
Sistema cardiovascolare- Frequente: emicrania; Non frequente: angina pectoris, aritmia, extrasistoli, ipotensione, vasculardisorder periferico (principalmente piedi freddi e/o mani fredde), sincope, tromboflebite; Raro:aneurisma aortico, arterite, blocco atrioventricolare di primo grado, bigeminia, bradicardia, blocco di branca, fragilità capillare, disturbi cardiovascolari (disturbi della valvola mitrale e della circolazione), ischemia cerebrale, malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco, emorragia mucocutanea, infarto miocardico, pallore.
Sistema digestivo- Frequente: eruttazione; Raro: bruxismo, colite, disfagia, edema della lingua, esofagite, gastrite, gastroenterite, ulcera gastrointestinale, gengivite, glossite, emorragia rettale, emorroidi, melena, moniliasi orale, stomatite, afta; Raro: cheilite, colecistite, colelitiasi, duodenite, spasmo esofageo, ematemesi, emorragia gastrointestinale, emorragia gengivale, epatite, ileite, ittero, ostruzione intestinale, parotite, parodontite, proctite, aumento della salivazione, feci molli, scolorimento della lingua.
Sistema endocrino- Raro: gozzo, ipertiroidismo, ipotiroidismo, nodulo tiroideo, tiroidite.
Sistema ematico e linfatico- Frequente: ecchimosi; Non frequente: anemia, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, trombocitemia, trombocitopenia; Raro: basofilia, tempo di sanguinamento aumentato, cianosi, eosinofilia, linfocitosi, mieloma multiplo, porpora.
Metabolico e nutrizionale- Frequente: edema, aumento di peso; Raro: fosfatasi alcalina aumentata, disidratazione, ipercolesteremia, iperglicemia, iperlipemia, ipokaliemia, SGOT (AST) aumentato, SGPT (ALT) aumentato, sete; Raro: intolleranza all’alcool, bilirubinemia, BUN aumentato, creatinina aumentata, diabete mellito, glicosuria, gotta, guarigione anormale, emocromatosi, ipercalcinuria, iperkaliemia, iperfosfatemia, iperuricemia, ipocolesteremia, ipoglicemia, iponatremia, ipofosfatemia, ipoproteinemia, uremia.
Sistema muscoloscheletrico- Infrequente: artrite, artrosi, dolore osseo, speroni ossei, borsite, crampi alle gambe, miastenia, tenosinovite; Raro: frattura patologica, miopatia, osteoporosi, osteosclerosi, fascite plantare, artrite reumatoide, rottura del tendine.
Sistema nervoso- Frequente: trisma, vertigine; Infrequente:acatisia, apatia, atassia, parestesia circumorale, stimolazione del SNC, emotività, euforia, allucinazioni, ostilità, iperestesia, ipercinesia, ipotonia, incoordinazione, libido aumentata, reazione maniacale, mioclono, nevralgia, neuropatia, psicosi, convulsioni, discorso anormale, stupor; Raro:acinesia, abuso di alcol, afasia, bradicinesia, sindrome buccoglossale, incidente cerebrovascolare, perdita di coscienza, deliri, demenza, distonia, paralisi facciale, sensazione di ubriachezza, andatura anomala, sindrome di Guillain-Barre, ipercloridria, ipocinesia, difficoltà di controllo degli impulsi, neurite, nistagmo, reazione paranoica, paresi, depressione psicotica, riflessi diminuiti, riflessi aumentati, ideazione suicidaria, torcicollo.
Sistema respiratorio- Frequente: bronchite, dispnea; Poco frequente: asma, congestione toracica, epistassi, iperventilazione, laringismo, laringite, polmonite, alterazione della voce; Raro: atelettasia, emottisi, ipoventilazione, ipossia, edema della laringe, pleurite, embolo polmonare, apnea notturna.
Pelle e appendici- Infrequente: acne, alopecia, unghie fragili, dermatite da contatto, pelle secca, eczema, ipertrofia della pelle, eruzione maculopapulare, psoriasi, orticaria; Raro: eritema nodoso, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, decolorazione dei capelli, decolorazione della pelle, foruncolosi, irsutismo, leucoderma, eruzione petecchiale, eruzione pustolosa, eruzione vescicolosa, seborrea, atrofia della pelle, strie cutanee.
Sensi particolari- Frequente: anormalità di accomodamento, visione anormale; Non frequente: cataratta, congiuntivite, lesione corneale, diplopia, occhi secchi, dolore oculare, iperacusia, otite media, parosmia, fotofobia, perdita del gusto, difetto del campo visivo; Raro:blefarite, cromatopsia, edema congiuntivale, sordità, esoftalmo, glaucoma ad angolo chiuso, emorragia retinica, emorragia subcongiuntivale, cheratite, labirintite, miosi, papilledema, diminuzione del riflesso pupillare, otite esterna, sclerite, uveite.
* Basato sul numero di uomini e donne come appropriato.
Rapporti post-marketing
Rapporti volontari di altri eventi avversi temporalmente associati all’uso di venlafaxina che sono stati ricevuti dall’introduzione sul mercato e che possono non avere alcuna relazione causale con l’uso di venlafaxina includono quanto segue: agranulocitosi, anafilassi, angioedema, aplasticanemia, catatonia, anomalie congenite, alterazione della coordinazione e dell’equilibrio, aumento della CPK, tromboflebite venosa profonda, delirio, anomalie dell’ECG come il QTprolongation; aritmie cardiache tra cui fibrillazione atriale, sopraventricolaretachicardia, extrasistole ventricolare e rare segnalazioni di fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare, compresa torsade de pointes; necrolisi toxicepidermica/sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sintomi extrapiramidali (inclusa discinesia e discinesia tardiva), glaucoma ad angolo chiuso, emorragia (inclusa emorragia oculare e gastrointestinale), eventi epatici (incluso aumento della GGT; anomalie dei test di funzionalità epatica non specificati; danno epatico, necrosi o insufficienza; e fegato grasso), malattia polmonare interstiziale, movimenti involontari, LDH aumentato, neutropenia, sudori notturni, pancreatite, pancitopenia, panico, prolattina aumentata, insufficienza renale, rabdomiolisi, sensazioni elettriche simili a shock o tinnito (in alcuni casi, successivi alla sospensione della venlafaxina o alla riduzione della dose), andsyndrome di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (di solito in theelderly).
Ci sono state segnalazioni di livelli elevati di clozapina che sono stati temporaneamente associati ad eventi avversi, comprese le convulsioni, in seguito all’aggiunta di venlafaxina. Ci sono state segnalazioni di aumenti del tempo di protrombina, del tempo di tromboplastina parziale o dell’INR quando la venlafaxina è stata somministrata a pazienti in terapia con warfarin.
Sostanza controllata
Venlafaxina compresse, USP non è una sostanza controllata.
Dipendenza fisica e psicologica
Gli studi in vitro hanno rivelato che la venlafaxina non ha praticamente alcuna affinità per i recettori degli oppiacei, delle benzodiazepine, della fenciclidina (PCP) o dell’acido NMDA.
La venlafaxina non è risultata avere alcuna significativa attività stimolante del SNC nei roditori. Negli studi di discriminazione della droga dei primati, la venlafaxina non ha mostrato alcuna significativa responsabilità di abuso stimolante o depressiva.
Sono stati riportati effetti di interruzione nei pazienti che ricevono la venlafaxina (vedere DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Mentre la venlafaxina compresse, USP non è stata sistematicamente studiata negli studi clinici per il suo potenziale di abuso, non c’era alcun comportamento di ricerca di droga indicationof negli studi clinici. Tuttavia, non è possibile topredict sulla base dell’esperienza di premarketing la misura a cui un farmaco CNSactive sarà abusato, deviato, e/o abusato una volta marketed.sequently, i medici dovrebbero valutare attentamente i pazienti per la storia di drugabuse e seguire tali pazienti da vicino, osservandoli per i segni di abuso orabuse di venlafaxine compresse, USP (per esempio, sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca della droga).
Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Effexor (cloridrato di venlafaxina)