Disturbi della pubertà

Pubertà prematura e atipica

Se la valutazione iniziale è irrilevante, è probabile che il paziente abbia una causa costituzionale centrale per la pubertà prematura. A volte le cause centrali patologiche producono una pubertà prematura con sequenze normali di pietre miliari, dando l’impressione di cause benigne, e le variazioni della pubertà normale possono imitare la pubertà patologica. Le cause patologiche sono probabili se lo sviluppo sessuale si verifica in bambini molto piccoli o se c’è uno sviluppo contrasexual (ad esempio, virilizzazione delle ragazze, femminilizzazione dei ragazzi). Le cause periferiche sono sempre patologiche e tendono a produrre una pubertà atipica con perdita di sincronia delle tappe puberali (per esempio, ingrossamento del pene senza ingrossamento dei testicoli, peli pubici estesi, o menarca in assenza di gemme mammarie). Le ragazze hanno una causa centrale benigna per la pubertà precoce circa il 50-90% delle volte, ma circa la metà di tutti i ragazzi con pubertà precoce hanno una causa periferica patologica. Quindi, tutti i ragazzi con pubertà precoce dovrebbero essere sottoposti a indagini dettagliate, ma nelle ragazze le indagini supplementari possono essere basate sull’impressione clinica.7

VALUTAZIONE

Ulteriori test diagnostici sono utilizzati per confermare l’impressione iniziale di pubertà precoce idiopatica, per localizzare l’anomalia della causa patologica o per determinare quale studio di imaging ottenere. I test a questo scopo includono i livelli sierici di FSH e LH, estradiolo, testosterone, ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina (T4) e gonadotropina corionica umana (hCG). Un confronto dei costi è riassunto nella tabella 3. Se si sospetta una causa patologica centrale dopo aver ottenuto le misurazioni ormonali, può essere indicata la risonanza magnetica (RMN) del cervello e dell’ipofisi, un test di stimolazione del GnRH o entrambi. Il test di stimolazione del GnRH viene eseguito somministrando 100 μg di GnRH per via endovenosa o sottocutanea dopo il digiuno notturno.8 I livelli sierici di FSH e LH vengono misurati al basale appena prima dell’iniezione e a 15, 30, 45 e 60 minuti dopo l’iniezione. L’interpretazione del test è controversa, e il modello degli aumenti di FSH e LH varia con lo stadio della pubertà, ma se il paziente ha una pubertà precoce centrale, l’asse ipotalamo-ipofisario sarà stato attivato, e si osserverà un aumento da due a tre volte di FSH e LH.

Se si sospetta una causa periferica dalla valutazione clinica iniziale o dal pattern dei livelli ormonali, sono indicate immagini ultrasonografiche ad alta risoluzione delle ovaie o immagini tomografiche computerizzate delle ghiandole surrenali, a seconda dell’impressione clinica. La misurazione dei livelli sierici di 17-idrossiprogesterone e deidroepiandrosterone (DHEA) è consigliata, specialmente nelle ragazze con virilizzazione.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Alcuni bambini non possono essere facilmente inseriti in una categoria diagnostica anche dopo una valutazione estesa. Quando il trattamento è necessario, è diretto alla causa sottostante. L’ansia dei genitori e dei pazienti è comune quando lo sviluppo sessuale è anormale. Tale ansia dovrebbe essere gestita con la rassicurazione e un atteggiamento di sostegno. I bambini con sviluppo sessuale prematuro sono a rischio di psicopatologia9 e di abuso sessuale,10 e possono beneficiare della psicoterapia.

Adrenarca prematuro benigno. Questa è una condizione auto-limitata che si verifica prima dei sei anni di età ed è caratterizzata dalla comparsa di peli pubici e, occasionalmente, ascellari, da una maggiore attività sebacea e da un odore corporeo di tipo adulto, ma senza sviluppo sessuale. Questi bambini hanno modelli di crescita statisticamente normali e un’età ossea cronologicamente appropriata, ma possono essere alti rispetto ad altri membri della famiglia. Una modesta elevazione del DHEA sierico al range che si trova normalmente all’inizio della pubertà è caratteristica.11 Tuttavia, altri livelli di ormoni steroidei surrenali sono normali, e i livelli di ormoni sessuali sono nel range prepuberale. Un test di stimolazione adrenocorticotropa (ACTH) è usato per escludere un’iperplasia surrenalica congenita ad insorgenza tardiva.12 Il test GnRH dimostra un modello prepuberale e gli studi di imaging sono normali. Non è richiesto alcun trattamento oltre alla rassicurazione.

Tearche prematura benigna. Questa condizione può verificarsi in ragazze giovani come 18 mesi ed è caratterizzata da uno sviluppo limitato prematuro del seno senza progressione verso un profilo maturo del seno. Altri segni di pubertà non si verificano, e il tasso di crescita è prepuberale, con un’età ossea adeguata all’età cronologica. I livelli di gonadotropine e di estradiolo sono normali e le immagini ecografiche delle ovaie sono irrilevanti. La condizione di solito si risolve spontaneamente e non richiede alcun trattamento. Una biopsia del tessuto mammario non dovrebbe essere ottenuta perché è l’equivalente anatomico di una mastectomia parziale, e il successivo sviluppo del seno sarà alterato.

Menarca prematuro benigno. Questo è un disturbo raro e poco compreso simile al menarca prematuro benigno e si pensa che sia dovuto ad un’attività ovarica transitoria che è auto-limitata. Alcuni casi possono essere attribuiti all’esposizione a estrogeni esogeni di origine medica (come i contraccettivi orali) o agricola.13 L’osservazione e la valutazione ripetuta costituiscono una strategia appropriata a meno che non si sospetti un’altra diagnosi.

Ginecomastia benigna dell’adolescenza. Questo è un reperto quasi universale tra i ragazzi nella media e tarda pubertà.14 Il tessuto mammario è solitamente asimmetrico e spesso tenero. Se l’anamnesi e l’esame fisico, compresa la palpazione dei testicoli, sono irrilevanti, la rassicurazione e la rivalutazione periodica sono tutto ciò che è necessario. La maggior parte dei casi si risolve in uno o due anni.

La ginecomastia familiare è un disordine eterogeneo abbastanza comune trasmesso come un tratto recessivo X-linked o un tratto dominante limitato al sesso che causa uno sviluppo limitato del seno intorno al periodo della pubertà. Non richiede ulteriori valutazioni in un ragazzo altrimenti normale, a meno che non sia associato a ipogonadismo.15 Quelli con ginecomastia grave possono richiedere la chirurgia estetica.

La ginecomastia patologica si verifica nei casi della sindrome di Klinefelter e negli adenomi che secernono prolattina, e in risposta a un’ampia varietà di farmaci (ad esempio, marijuana, fenotiazine).

Pubertà precoce istituzionale e idiopatica. I bambini con queste condizioni hanno uno sviluppo puberale prematuro ma altrimenti normale. Le ragazze sviluppano il seno e hanno una crescita precoce con un’età ossea radiografica superiore alla loro età cronologica. Questo le porta ad essere più alte delle loro coetanee, ma la chiusura epifisaria avviene precocemente e maturano in adulti bassi. I ragazzi hanno testicoli che sono ingranditi simmetricamente senza masse. Questi bambini hanno livelli puberali di FSH, LH e ormoni sessuali, e una risposta puberale al test di stimolazione GnRH. I livelli di ormoni tiroidei e surrenali sono normali, così come le immagini diagnostiche del cervello, dell’ipofisi, delle ghiandole surrenali e delle ovaie.

L’obiettivo del trattamento medico è quello di riportare il paziente a un modello prepuberale di crescita e sviluppo, che si realizza con l’uso di uno degli analoghi del GnRH, come il leuprolide iniettabile a lunga durata d’azione (Lupron) o il nafarelin intranasale a breve durata d’azione (Synarel). Questi agenti desensibilizzano l’ipofisi anteriore alla normale stimolazione pulsatile del GnRH ipotalamico. Il rilascio di FSH e LH da parte dell’ipofisi anteriore può aumentare inizialmente ma, col tempo (fino a tre mesi), il rilascio di FSH e LH viene soppresso.16 A sua volta, la produzione di ormoni sessuali diminuisce. Anche se le risposte individuali variano, la terapia offre il maggior vantaggio per i bambini in cui la pubertà inizia molto presto, quelli che dimostrano un’età ossea in rapida accelerazione e quelli con un potenziale genetico di altezza inferiore.17

Lesioni del sistema nervoso centrale e dell’ipofisi. Queste condizioni possono causare un quadro clinico simile alla pubertà precoce idiopatica, ma possono essere associate a problemi neurologici (ad esempio, difetti del campo visivo). Le nuove tecniche di risonanza magnetica ad alta risoluzione possono identificare lesioni ipofisarie o del sistema nervoso centrale che prima non erano rilevabili, con un conseguente calo dei casi “idiopatici”. Il trattamento varia a seconda del tipo di lesione coinvolta.

Tumori secernenti gonadotropina. Questi tumori sono poco comuni ma tipicamente secernono la subunità 3 della hCG o, in rari casi, la subunità β. Nei ragazzi, questo produce una sindrome clinica di pubertà precoce incompleta. Le ragazze non dimostrano uno sviluppo sessuale prematuro a causa della sola hCG; il priming dell’FSH è necessario per la produzione di estradiolo da parte delle ovaie. I tumori che secernono hCG includono epatomi o epatoblastomi; teratomi o corioepiteliomi delle gonadi, del mediastino, del retroperitoneo o della ghiandola pineale; e germinomi della ghiandola pineale.9 I tumori che secernono FSH ed LH sono rari. Il trattamento è di solito chirurgico.

Peripheral Precocious Puberty. Questo disturbo di solito produce un quadro clinico di pubertà incompleta in cui alcune delle pietre miliari della pubertà non appaiono o non raggiungono la sincronia abituale. Lo sviluppo avviene nonostante i livelli bassi o prepuberali di FSH e LH. Gli androgeni ovarici o surrenali possono produrre virilizzazione nelle ragazze. L’indagine clinica può identificare il tipo e la fonte della stimolazione degli ormoni sessuali (Figura 1). Il trattamento dipende dall’eziologia.

Sindrome di McCune-Albright. I pazienti con questo disordine si presentano con la classica triade di displasia fibrosa poliostatica, macchie café au lait e pubertà precoce.18 Sembra essere una sindrome eterogenea con molteplici tipi di modelli ereditari e può essere associata a ipertiroidismo o sindrome di Cushing. Il trattamento include la gestione medica e ortopedica.

Ormoni sessuali esogeni. L’ingestione di ormoni sessuali da parte di bambini in età prepuberale causa lo sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie in combinazione con la soppressione dei livelli di FSH e LH. Le ragazze che assumono estrogeni (contraccettivi orali) possono sviluppare areole mammarie marrone scuro che di solito non sono associate a tipi endogeni di pubertà precoce, e quelle che non hanno iniziato la pubertà naturale non avranno peli pubici. I ragazzi che assumono androgeni avranno testicoli di dimensioni prepuberali. In un sondaggio, il 7 per cento degli studenti maschi dell’ultimo anno delle scuole superiori sono stati trovati ad aver usato steroidi anabolizzanti, la maggior parte prima dei 16 anni di età.19 I metaboliti degli ormoni esogeni possono essere recuperati dalle urine.

Sviluppo contrasessuale. Una qualche forma di iperandrogenismo, funzionale o patologico, deve essere considerata in ogni ragazza con peli pubici prematuri o eccessivi. Le cause più comuni sono l’iperplasia surrenale non classica, il surrene prematuro o esagerato nelle ragazze peripuberali e le ovaie policistiche nelle ragazze più grandi. L’irsutismo può essere idiopatico o familiare, ma può anche essere prodotto da alcuni contraccettivi orali.20 Tuttavia, quando i segni di virilizzazione (ad esempio, clitoromegalia, aumento della massa muscolare) accompagnano i segni di defeminizzazione (ad es, perdita dei contorni femminili e della massa mammaria), la causa è sempre patologica, e devono essere considerati i tumori ovarici o surrenali, la sindrome di Cushing, l’iperprolattinemia, l’acromegalia, gli androgeni esogeni o le anomalie dell’azione o del metabolismo degli androgeni.21 Nei ragazzi, lo sviluppo contrasexual può essere causato da rari tumori surrenali che secernono estrogeni.