Abstract
Le mutazioni nel gene HFE (emocromatosi) causano l’emocromatosi ereditaria, un disordine da sovraccarico di ferro che è caratterizzato da un eccessivo accumulo di ferro negli organi parenchimali. La mutazione HFE p.Cys282Tyr è patologicamente più rilevante e si verifica nella popolazione caucasica con una frequenza di portatori fino a 1 su 8 in specifiche regioni europee. Nonostante questa alta prevalenza, la mutazione causa un fenotipo clinicamente rilevante solo in una minoranza di casi. In questa revisione, riassumiamo i fatti storici e i recenti risultati della ricerca sull’emocromatosi ereditaria, e delineiamo le conseguenze patologiche dei difetti genici associati. Inoltre, discutiamo i potenziali vantaggi delle mutazioni HFE nei portatori asintomatici.
Introduzione
Il ferro gioca un ruolo chiave in vari percorsi fisiologici. Tutte le cellule del corpo umano contengono ferro come parte integrante delle proteine FeS. Queste sono essenziali per le reazioni di ossido-riduzione che avvengono, per esempio, nella catena respiratoria mitocondriale dove si genera energia biochimica. Nei globuli rossi, il ferro lega l’ossigeno nella molecola di emoglobina per permettere il suo trasporto dagli organi respiratori in tutto il corpo umano. Una quantità sufficiente di ferro nel siero è assicurata principalmente dai macrofagi, che riciclano circa 25 mg di ferro al giorno dagli eritrociti invecchiati o danneggiati. Le perdite di ferro derivanti da emorragie o desquamazione della pelle sono compensate dall’assorbimento del ferro con la dieta, che ammonta a circa 1-2 mg/giorno.1 L’assorbimento duodenale del ferro è un processo altamente regolato. Se l’assorbimento duodenale di ferro supera le esigenze dei processi fisiologici di consumo di ferro, come l’eritropoiesi, il ferro in eccesso si accumula negli organi parenchimali, tra cui il fegato, il cuore e il pancreas. Il sovraccarico di ferro causa danni ossidativi in questi organi e, infine, la malattia da sovraccarico di ferro, l’emocromatosi ereditaria (HH), può svilupparsi quando sono presenti fattori di rischio genetici e ambientali.2
Da quando è stata descritta per la prima volta nel 19 secolo, gli scienziati e i clinici hanno aumentato i loro sforzi per svelare le cause e le conseguenze della HH. La ricerca moderna ha avuto successo nell’identificare le mutazioni genetiche che causano l’HH e nello svelare i meccanismi molecolari responsabili dell’elevato assorbimento di ferro dalla dieta. La HH è principalmente causata da mutazioni nel gene HFE (emocromatosi). La mutazione HFE più influente dal punto di vista patologico, p.Cys282Tyr (C282Y), è frequentemente ereditata in stato eterozigote (frequenza complessiva dei portatori circa 1:16) nella popolazione caucasica, ma rappresenta un fenotipo solo in una minoranza di casi.3 Questa osservazione ha portato all’ipotesi che le mutazioni HFE possano conferire un vantaggio genetico ai “pazienti” emocromatosi asintomatici e hanno, pertanto, continuato a diffondersi.4
Una storia dell’emocromatosi ereditaria
L’emocromatosi fu descritta per la prima volta a metà del 1800 da medici francesi che si riferivano alla malattia come “diabete di bronzo” e “cirrosi pigmentata”.75 Qualche anno dopo, il patologo tedesco Friedrich Daniel von Recklinghausen collegò la sindrome al metabolismo del ferro dopo aver osservato un eccesso di ferro nei tessuti dei pazienti e introdusse l’attuale termine emocromatosi.8 A quei tempi, gli scienziati e i medici credevano che la sindrome fosse causata esclusivamente da fattori e condizioni ambientali come il diabete, l’abuso di alcol, i disturbi metabolici o le infezioni. Il gerontologo inglese Sheldon respinse questa ipotesi nel 1935 e postulò che l’emocromatosi fosse una malattia ereditaria.9 Questa ipotesi fu verificata sperimentalmente negli anni ’70 in uno studio che associava l’emocromatosi al locus del gene HLA (antigene leucocitario umano) e la identificava come una malattia autosomica recessiva che colpisce principalmente gli uomini.10
La scoperta della proteina intracellulare di immagazzinamento del ferro, la ferritina11 , e della proteina plasmatica legata al ferro, la transferrina12 , nella prima metà del 20° secolo, ha dato ai ricercatori i primi suggerimenti molecolari sui meccanismi biologici che regolano il metabolismo del ferro. Questi e i successivi studi meccanicistici hanno fornito una comprensione dei processi molecolari coinvolti nell’emocromatosi. Vent’anni fa, il fattore genetico responsabile dell’HH legata all’HLA è stato finalmente identificato come una mutazione nel gene che codifica la molecola HFE non classica di classe I simile agli MHC.13 Successivamente, sono stati scoperti rari sottotipi di HH non legati all’HFE, caratterizzati da mutazioni nelle proteine legate al ferro identificate di recente, come l’emojuvelina (HJV; emocromatosi di tipo IIA),14 l’epcidina, il principale regolatore dell’omeostasi sistemica del ferro, (HAMP; emocromatosi di tipo IIB),15 il recettore 2 della transferrina (TfR2; emocromatosi di tipo III),16 o la ferroportina (FPN o SLC40A1; tipo IV o malattia della ferroportina).1716
Studi di popolazione su larga scala hanno rivelato che la maggior parte dei portatori di mutazioni HFE con un fenotipo di sovraccarico di ferro lieve non presenta sintomi di malattia clinicamente rilevanti.19 Questo ha portato a un dibattito sui potenziali benefici dei difetti del gene HFE e ha motivato la comunità scientifica a identificare i potenziali vantaggi di queste mutazioni.
Le cause molecolari e genetiche dell’emocromatosi ereditaria
L’ormone regolato dal ferro epcidina è di importanza centrale nella patogenesi dell’HH. È prodotto principalmente negli epatociti e secreto nel flusso sanguigno. Si lega e degrada il suo recettore target, l’esportatore di ferro ferroportina, per inibire il rilascio di ferro dagli enterociti duodenali, dai macrofagi che riciclano il ferro e dagli epatociti. Qualsiasi difetto che alla fine compromette la funzione dell’epcidina e inibisce la capacità dell’ormone di monitorare e regolare i livelli di ferro nel siero può provocare un fenotipo da sovraccarico di ferro. Nei pazienti con HH, i livelli di epcidina sono ridotti, causando un eccesso di esportazione di ferro mediata dalla ferroportina e, di conseguenza, un aumento dell’assorbimento e del rilascio di ferro alimentare da parte dei macrofagi.20 I livelli elevati di ferro nel flusso sanguigno portano successivamente alla saturazione della capacità di legame del trasportatore di ferro. Al di sopra di una saturazione della transferrina di circa il 75%21 , nel sangue compaiono specie di ferro altamente reattive e non legate alla transferrina (soprattutto ferro plasmatico labile, LPI), che vengono assorbite di preferenza dalle cellule parenchimali del fegato, del pancreas e di altri organi22 , provocando infine un fenotipo HH.
Mutazioni nel gene stesso dell’epcidina, nei geni che influenzano gli attivatori a monte dell’espressione dell’epcidina (HFE, TFR2, HJV), o nella ferroportina (l’esportatore di ferro che agisce come recettore dell’epcidina) possono causare diverse classi e sottotipi di HH20 (Figura 1). La maggior parte dei casi di HH sono dovuti a mutazioni nel gene HFE. La mutazione HFE più diffusa nella popolazione generale è il polimorfismo 845G, che causa una sostituzione aminoacidica p.Cys282Tyr (C282Y) nella proteina HFE. Oggi, circa lo 0,4% dei caucasici è portatore di una mutazione omozigote2423 e circa il 6% di una eterozigote HFE C282Y.24 HFE è una proteina di istocompatibilità maggiore (MHC) non classica13 situata sulla superficie cellulare. La mutazione C282Y interrompe la formazione di un legame disolfuro nella proteina HFE e compromette la sua capacità di legare la β2-microglobulina.25 Di conseguenza, HFE non è in grado di raggiungere la superficie cellulare e si aggrega intracellularmente.2625 Questo causa una segnalazione alterata che porta a una ridotta espressione di mRNA dell’epcidina, una diminuzione dei livelli plasmatici di epcidina e un eccessivo accumulo sistemico di ferro negli adulti (di età superiore ai 40 anni).20 Il meccanismo molecolare con cui HFE regola l’espressione di epcidina non è ancora pienamente compreso. È stato proposto che HFE svolga un ruolo normativo nel rilevamento delle concentrazioni sieriche di TF-Fe, coinvolgendo le interazioni proteina-proteina tra HFE, il recettore ubiquitario della transferrina TfR1 e il recettore della transferrina epatico-specifico TfR2. Alte concentrazioni di transferrina legata al ferro dissociano HFE da TfR12827 che si è scoperto rafforzare l’interazione tra HFE e Tfr2.29 L’aumento dei livelli di ferro stimola ulteriormente l’espressione di BMP6 (bone morphogenetic protein 6), un membro della superfamiglia TGFβ, la cui compromissione genetica causa un grave sovraccarico di ferro nei topi3130 e nei pazienti.32 La BMP6 si lega al recettore ancorato a GPI dell’emojuvelina (HJV) sulla superficie cellulare,33 così come ai recettori della serina-treonina chinasi di tipo 1 (ALK2 e ALK334) e di tipo 2 (BMPR2 e ACTR2a35). Di conseguenza, SMAD1/5/8 viene fosforilato e si lega a SMAD4, che si trasferisce al nucleo per indurre la trascrizione dell’epcidina.36 È stato recentemente riportato che la stimolazione dell’espressione dell’epcidina da parte di BMP6 avviene anche in modo indipendente da HJV.37 Si è scoperto che HFE impedisce l’ubiquitinazione e la degradazione proteasomica del recettore BMP6 ALK3,38 oltre a impegnarsi in un complesso terziario con il recettore BMP6 Hjv e TfR2.39 Queste osservazioni suggeriscono un ruolo di HFE nella segnalazione BMP/SMAD e forniscono una prima spiegazione meccanicistica per la compromissione della segnalazione BMP/SMAD nei pazienti con emocromatosi HFE.40
Gli approcci di sequenziamento del gene HFE hanno identificato ulteriori mutazioni HFE con diverso impatto patologico. Queste includono l’alterazione aminoacidica S65C, che non è considerata clinicamente significativa,424120 o H63D, che può, in rari casi, contribuire a parametri di ferro anormali in individui eterozigoti composti H63D/C282Y.4543 Al contrario, gli individui portatori di un allele H63D e di un allele sano sono asintomatici finché non sono presenti ulteriori fattori di rischio.41 Inoltre, i ricercatori hanno scoperto una delezione (p.Y231del) in una linea cellulare di epatoma Huh7 derivata da un paziente giapponese HH46 che impedisce l’espressione della superficie cellulare HFE. L’identica mutazione è stata scoperta più recentemente in un altro paziente giapponese,47 dimostrando, per la prima volta, che la HH associata a HFE può verificarsi anche negli asiatici. Inoltre, alcuni individui sardi mostrano delezioni dell’intero gene HFE.4948 Sono state individuate ulteriori mutazioni HFE che influenzano i livelli di ferro quando coesistono con mutazioni C282Y eterozigoti, come la mutazione p.Arg226Gly (R226G)50 o le mutazioni nonsense HFE-Brianza e HFE-Ossola, chiamate come le province italiane in cui sono state individuate.51 Sebbene la prevalenza di tali mutazioni sia bassa, esse dimostrano che la presenza di fattori genetici può contribuire alla manifestazione clinica dell’emocromatosi negli eterozigoti C282Y.
L’emocromatosi non HFE (comunemente chiamata emocromatosi di tipo II-IV) è molto più rara della HFE-HH. In contrasto con l’emocromatosi HFE, si verifica anche in individui di discendenza non europea, in forme di insorgenza sia adulta che giovanile.52 Le mutazioni che causano non-HFE-HH sono rilevate nei geni che codificano le proteine di membrana epatocitaria, che svolgono un ruolo nel monitoraggio dei livelli di ferro e nella segnalazione all’epcidina (vedi sopra), o nella stessa HAMP. Le mutazioni in HJV14 e HAMP15 causano forme giovanili non-HFE-HH (HH tipo II A e II B) che sono caratterizzate da livelli di epcidina circolanti molto bassi. I pazienti di solito sviluppano un grave fenotipo da sovraccarico di ferro prima dei 30 anni, con complicazioni cardiovascolari, epatiche ed endocrine.53 Le forme non-HFE-HH ad esordio adulto (HH tipo III e IV) sono causate da mutazioni in TFR2 che codifica per il recettore della transferrina 2,16 o nel recettore dell’epcidina ferroportina (FPN/SLC40A1), generalmente indicate come HH tipo IV.55 Le mutazioni gain-of-function all’interno della ferroportina conferiscono resistenza al legame con l’epcidina e quindi impediscono l’internalizzazione e la degradazione della ferroportina (HH tipo IV, classica malattia della ferroportina con mutazione gain-of-function). Di conseguenza, l’esportazione incontrollata di ferro dai tipi di cellule che esprimono la ferroportina, come gli enterociti duodenali o i macrofagi, causa alti livelli di sovraccarico di ferro.56 Al contrario, le mutazioni da perdita di funzione nella ferroportina diminuiscono la capacità della ferroportina di esportare ferro (HH tipo IV, classica malattia da ferroportina con mutazioni da perdita di funzione), che è caratterizzata dall’accumulo di ferro nei macrofagi della milza e del fegato, ed è associata a bassi livelli di ferro nel siero.2
Sintomi, diagnosi e trattamento dell’HH
Elevati enzimi epatici e/o parametri di ferro indicativi di sovraccarico di ferro (livelli sierici di ferritina e saturazione della transferrina) precedono di solito una manifestazione sintomatica dell’emocromatosi.20 Individui con elevati livelli corporei di ferro nonostante l’eritropoiesi perfettamente funzionante sono quindi comunemente diagnosticati con emocromatosi, indipendentemente dal fatto che mostrino o meno i sintomi della malattia.57 Lo screening genetico e biochimico della popolazione generale per le mutazioni HFE è stato discusso ma non è attualmente raccomandato a causa dei suoi costi elevati e della bassa penetranza della malattia.5820
A seconda del grado di accumulo di ferro, vengono prodotti radicali idrossilici e lipidici citotossici che causano varie patologie d’organo, tra cui quelle del fegato, del cuore e del pancreas, e portano infine all’insufficienza d’organo negli individui affetti che non vengono trattati.2 I sintomi dell’emocromatosi vanno dall’affaticamento cronico, dall’iperpigmentazione, dai sintomi articolari e ossei al diabete e alle malattie epatiche, quali fibrosi, cirrosi e carcinoma epatocellulare20 (Tabella 1 e Figura 2). La correlazione tra l’aumento dei livelli di ferritina e la saturazione della transferrina con il danno d’organo è scarsa,6059 evidenziando la necessità di marcatori migliori per il danno d’organo indotto dal ferro. Nonostante ciò, i sintomi si sviluppano soprattutto negli uomini con mutazioni omozigoti p.Cys282Tyr e concentrazioni sieriche di ferritina superiori a 1000 μg/L.61 Si possono quindi eseguire biopsie epatiche per verificare la presenza di danni al fegato nella HH quando i livelli sierici di ferritina superano i 1000 μg/L, mentre artropatie diverse possono essere osservate anche nei portatori della mutazione C282Y senza grave sovraccarico di ferro.60 I pazienti con diagnosi di HH clinica affrontano un rischio maggiore di sviluppare il cancro al fegato (quando la cirrosi è presente alla diagnosi) rispetto ai controlli.62 Anche se molto discusso, diversi studi hanno suggerito un’associazione diretta delle mutazioni HFE con la progressione di vari tumori tra cui il cancro al colon, al seno, alla prostata e alle ovaie epiteliali.6663 I pazienti con sovraccarico di ferro sono anche più suscettibili ad alcune infezioni, come quelle causate da Listeria monocytogenes, Vibrio vulnificus, o HIV.6867 Coerentemente, studi su topi con sovraccarico di ferro risultante da una carenza di epcidina hanno mostrato una minore sopravvivenza degli animali infettati da Vibrio vulnificus69 o dal Plasmodium berghei, che causa la malaria.70 Inoltre, la carenza di Hfe nei topi impedisce una risposta adeguata all’infezione in quanto il reclutamento di neutrofili polmonari su uno stimolo infiammatorio è ridotto.71
Tabella 1.Sintomi dell’emocromatosi ereditaria.
Figura 2.Gli effetti positivi e negativi delle mutazioni HFE. Le mutazioni associate all’emocromatosi ereditaria (HH) influenzano la salute dei loro portatori in vari modi. Oltre a provocare i classici sintomi della malattia HH (a sinistra), queste mutazioni possono fornire benefici agli individui affetti (a destra). Alcuni dei benefici associati alla HH sono rimasti finora speculativi e necessitano di ulteriori convalide sperimentali (contrassegnati da un punto interrogativo).
Fino ad oggi, la flebotomia tradizionale (venesection) è rimasta il trattamento standard per l’emocromatosi. È stata introdotta nel 1950 e da allora è stata applicata per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con HH.72 La flebotomia rimuove grandi quantità di ferro localizzato nei globuli rossi, che stimola l’eritropoiesi e mobilita il ferro immagazzinato nei tessuti periferici. Si tratta di un trattamento relativamente semplice e poco costoso, ma ha effetti limitati su specifiche patologie associate alla HH, compresi i sintomi muscolo-scheletrici.73 Se i portatori di mutazioni non affetti debbano sottoporsi alla flebotomia è stato molto discusso, soprattutto perché non sono state documentate prove di un effetto benefico della flebotomia in questi individui.20 Approfondimenti più recenti sui meccanismi molecolari che mantengono l’omeostasi del ferro hanno portato allo sviluppo di terapie alternative, tra cui l’uso di chelanti del ferro, (ad esempio il più recente chelante orale disponibile, il deferasirox, che rimuove efficacemente il ferro in eccesso nei pazienti HFE-HH74), e la miniepcidina,75 che potrebbe essere applicabile in futuro ai pazienti con HH.76
Prevalenza e penetranza della HFE-HH
La mutazione HFE C282Y si verifica in circa il 6% dei caucasici77 e rappresenta quindi la variante genetica più comune tra questa popolazione. La frequenza dell’allele C282Y diminuisce dall’Europa settentrionale a quella meridionale, suggerendo che inizialmente si sia verificata come mutazione “principale” nel neolitico nella popolazione celtica e che poi si sia diffusa nel resto d’Europa.78 L’immigrazione dall’Europa verso gli Stati Uniti e l’Australia ha portato alla diffusione dell’HH tra gli adulti caucasici che vivono in quelle aree geografiche.79
Nonostante l’alta prevalenza dell’allele C282Y, numerosi studi di screening di popolazione hanno fornito la prova che la mutazione si manifesta clinicamente nell’emocromatosi solo in un sottogruppo di portatori (Tabella 2). Le differenze nel disegno dello studio, nei criteri di inclusione e nella definizione della penetranza della malattia rendono difficile confermare un numero esatto per la penetranza globale della mutazione C282Y. Una meta-analisi che prende in considerazione i dati di 16 studi indipendenti ha riportato una penetranza dell’omozigosi C282Y del 14%.24 È stato dimostrato che gli uomini omozigoti affrontano un rischio molto più alto di sviluppare un fenotipo da sovraccarico di ferro rispetto alle donne,61 il che può essere spiegato dalle ricorrenti perdite di sangue fisiologiche nelle donne o dalla disparità di frequenza di certi aplotipi HLA che si verifica tra pazienti maschi e femmine.80 La penetranza della mutazione eterozigote C282Y è ancora più bassa, con solo il 3% circa dei portatori della mutazione che mostrano i sintomi della malattia.3 Nonostante il fatto che le mutazioni HFE non siano sempre patogene di per sé, ma piuttosto rappresentino polimorfismi che predispongono al sovraccarico di ferro, i modelli di malattia murini con deficit di Hfe81 o mutazioni ingegnerizzate corrispondenti alla mutazione umana C282Y mostrano un fenotipo di sovraccarico di ferro. Come negli esseri umani, il background genetico del ceppo murino influenza fortemente la gravità dell’accumulo di ferro nei tessuti.82 La manifestazione della malattia di altre mutazioni HFE, come H63D in combinazione con C282Y, è trascurabile41 (Tabella 2). In rari casi, le mutazioni H63D possono portare all’espressione fenotipica della HH quando sono presenti ulteriori fattori di rischio come un forte consumo di alcol o infezioni da virus dell’epatite.83
Tabella 2.Prevalenza e penetranza delle mutazioni del gene HFE (emocromatosi).
La discrepanza tra la frequenza delle mutazioni HFE e la loro espressione fenotipica indica che ulteriori fattori ambientali o genetici contribuiscono alla manifestazione della HH negli individui affetti. Nonostante i notevoli sforzi per determinare questi parametri, sono stati identificati solo alcuni fattori di rischio, tra cui l’abuso di alcol, il forte sovrappeso, le malattie epatiche o le infezioni virali.57 Il consumo di più di 60 g di alcol al giorno porta a concentrazioni di ferro e ferritina nel siero più elevate, contribuendo alla progressione della cirrosi negli omozigoti C282Y.84 Alcune abitudini alimentari, come l’assunzione di ferro eme e il consumo di carne, sono anche associate a un maggiore carico di ferro.85 Inoltre, recenti studi di associazione genomica hanno identificato SNPs nei cosiddetti geni “modificatori” che sono associati a fenotipi legati al ferro. Questi includono polimorfismi nei geni con ruoli noti nel metabolismo del ferro, come quelli che codificano il recettore 1 della transferrina (TFRC) e la ferroportina (FPN/SCL40A1),86 ma anche in nuovi loci genomici, ad esempio nella proteasi transmembrana, serina 6 (TMPRSS6)87 e nelle vicinanze dei geni FADS2, NAT2, ABO e TEX14.86 SNPs nella transferrina (TF),8886 nel recettore 2 della transferrina (TFR2),86 nella proteina morfogenetica ossea 2 (BMP2),89 nella proteina 1 (ARNTL),20 nella gliceronefosfato O-aciltransferasi (GNPAT),90 e nella citocromo B reduttasi 1 (CYBRD1)91 sono stati ulteriormente trovati per influenzare i parametri relativi al ferro negli omozigoti C282Y. Inoltre, un ampio studio di coorte ha riportato un’associazione tra varianti comuni nei geni che codificano per la proteina morfogenetica ossea 4 (BMP4) e l’emojuvelina (HJV) e un aumento dei livelli di ferritina nel siero nei portatori omozigoti della mutazione C282Y.89 Inoltre, un polimorfismo nel gene PCSK7 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 7) è stato collegato a cirrosi epatica e fibrosi avanzata negli omozigoti C282Y.92 Queste varianti sono estremamente rare e possono quindi determinare lo sviluppo della malattia su base individuale. Sebbene i portatori di mutazioni HFE eterozigote manchino per lo più di un fenotipo di emocromatosi, un maggiore carico di ferro e la manifestazione della HH possono verificarsi in persone con mutazioni HFE eterozigote e mutazioni aggiuntive nei geni dell’epcidina (HAMP)9493 HJV,9593 o TFR296. Ulteriori modificatori di HH, come l’aptoglobina (HP)97 e la ceruloplasmina (CP) sono stati identificati nei topi. I topi Hfe knock-out (Hfe -/-) con una mutazione eterzogena R435X senza senso nel gene CP e i topi Hfe(+/-) con una mutazione omozigote R435X senza senso hanno mostrato livelli di ferro nel fegato più bassi rispetto ai singoli animali mutanti, rivelando un effetto protettivo di questa specifica variante della ceruloplasmina nei topi.98 In linea con questo, i livelli di ceruloplasmina sono risultati più bassi nei pazienti HH rispetto ai soggetti di controllo.99
Le mutazioni HFE offrono qualche vantaggio ai pazienti asintomatici?
L’osservazione che le mutazioni C282Y HFE sono frequenti ma causano un fenotipo correlato alla malattia solo in un sottogruppo di portatori ha portato all’ipotesi che questa variante del gene HFE possa avere un vantaggio ambientale o genetico per i portatori asintomatici e che questa sia la ragione per cui è stata ereditata con una frequenza così elevata. L’aumento dell’assorbimento del ferro, una caratteristica dell’HH, potrebbe aver aiutato l’umanità, e soprattutto le donne in età riproduttiva, ad affrontare meglio la dieta a base di cereali a basso contenuto di ferro che ha sostituito la dieta paleo ricca di carne rossa in Europa nel Neolitico, al tempo in cui si è verificata la prima mutazione HFE.100 Nel corso dei secoli, la mutazione potrebbe essersi diffusa nella popolazione caucasica perché ha promosso attivamente la salute dei suoi portatori. Studi recenti hanno fornito la prova che la variante HFE C282Y e le varianti H63D e S65C possono influenzare positivamente il sistema immunitario, la forma fisica generale e lo stato riproduttivo dei portatori della mutazione, e potrebbero anche diminuire il rischio di sviluppare malattie come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson e l’aterosclerosi (Figura 2).
I microorganismi dipendono fortemente dalla disponibilità di ferro per la loro proliferazione. I livelli di ferro nei macrofagi dei portatori dell’allele C282Y sono ridotti, il che li rende meno suscettibili a quei batteri che dipendono dal ferro dei macrofagi, come il Mycobacterium tuberculosis,101 Leishmania amazonensis,102 e le specie Chlamydia o Legionella.103 In linea con questo, la proliferazione di Salmonella Typhimurium nei macrofagi di topi con carenze di Hfe etero- e omozigoti è fortemente attenuata.104 Inoltre, in un modello di topo con una mutazione HFE H63D, è stata osservata una maggiore sopravvivenza rispetto ai topi wild-type in seguito a un’infezione da Plasmodium falciparum, un parassita che causa la malaria cerebrale.105 Oltre a essere critici per la crescita dei microrganismi, i livelli di ferro intramacrofagi influenzano lo stato infiammatorio dei macrofagi. Mentre livelli ridotti di ferro attenuano la risposta infiammatoria dei macrofagi all’infezione da Salmonella o alla stimolazione con LPS,106 livelli aumentati di ferro innescano uno switch fenotipico dei macrofagi verso uno stato pro-infiammatorio.107 Le mutazioni HFE possono quindi interferire con la risposta infiammatoria dei macrofagi riducendo i livelli di ferro nei macrofagi in modo dipendente dall’epcidina e proteggere i portatori dalle malattie infettive. Questo può fornire una spiegazione del perché le mutazioni HFE sono state ereditate con una frequenza così elevata.
Oltre a influenzare il sistema immunitario dell’ospite, le mutazioni nel gene HFE sono state anche collegate all’aumento della fitness degli individui affetti. L’integrazione di ferro per via endovenosa e orale può trattare l’affaticamento in donne non anemiche con basse riserve di ferro,109108 dimostrando che elevati livelli di ferro influenzano positivamente la forma fisica. Uno studio recente ha dimostrato che l’80% degli atleti francesi di successo sono portatori di una mutazione HFE eterozigote (C282Y, H63D o S65C), suggerendo che il conseguente maggiore apporto di ferro durante l’attività fisica è responsabile delle superiori prestazioni fisiche di questi sportivi.110 Studi su larga scala tra la popolazione siciliana hanno inoltre dimostrato che gli eterozigoti HFE C282Y, in particolare le donne, hanno un’aspettativa di vita significativamente maggiore rispetto ai controlli.112111 Una tendenza verso una maggiore durata di vita è stata osservata anche nelle donne sarde portatrici della mutazione H63D.113 Gli omozigoti C282Y trattati con concentrazioni di ferritina nel siero inferiori a 1000 μg/L mostrano inoltre una minore mortalità legata a eventi cardiovascolari e tumori extraepatici rispetto alla popolazione generale.114 È interessante notare che le persone con diagnosi di HFE-HH e sovraccarico di ferro verificato sono anche più alte in media, potenzialmente perché l’aumento dell’assorbimento del ferro ha un effetto benefico sulla crescita.115
A differenza dei portatori di mutazioni omozigoti HFE C282Y, che possono soffrire di ipogonadismo, gli individui eterozigoti possono anche avere un vantaggio riproduttivo. Questo è supportato da uno studio che ha riportato livelli più alti di globulina legante gli ormoni sessuali nel sangue di uomini eterozigoti C282Y.116 Le donne in età riproduttiva portatrici di una mutazione eterozigote C282Y sono state trovate a soffrire meno comunemente di basse concentrazioni di ferritina nel siero rispetto ai soggetti di controllo, il che potrebbe influenzare positivamente la loro fertilità.117
Le mutazioni HFE C282Y sono state associate all’attenuazione di vari stati patologici. Per esempio, è stato riportato un tasso di incidenza inferiore di aterosclerosi nei portatori di HFE C282Y. Possibili spiegazioni includono livelli più bassi di colesterolo nel siero e di lipoproteine a bassa densità,119118 o carenze di ferro nei macrofagi che possono contribuire a una minore risposta infiammatoria106 e a una minore tendenza a formare placche aterosclerotiche.120 Tuttavia, altri studi non sono riusciti a stabilire un legame tra emocromatosi e aterosclerosi.124121
Studi di screening e corrispondenti meta-analisi hanno ulteriormente associato le mutazioni nel gene HFE con una diminuzione del rischio di sviluppare malattie neurodegenerative. Finora, le convalide sperimentali per questi risultati mancano e sono ancora considerati molto controversi. Lo screening tra i pazienti con AD ha rilevato un’associazione con l’allele C282Y,125 un risultato in linea con i dati di una meta-analisi che ha rivelato una correlazione tra AD e il polimorfismo C282Y ma non quello H63D.126 Allo stesso modo, due diverse meta-analisi hanno riportato un’associazione tra la mutazione C282Y e la SLA sporadica127 o il morbo di Parkinson,128 escludendo entrambi un ruolo del polimorfismo H63D nella manifestazione della malattia.
Insieme, diversi studi suggeriscono che i portatori della mutazione HFE potrebbero beneficiare dell’aumento dei livelli di ferro associato alla mutazione, purché il fenotipo da sovraccarico di ferro sia lieve. Questo dimostra che dobbiamo chiaramente distinguere tra i “pazienti” di emocromatosi che soffrono delle complicazioni fisiopatologiche associate al sovraccarico di ferro e gli individui che sono portatori di mutazioni HH-associate senza mostrare alcun sintomo di malattia. Infatti, è possibile che gli effetti benefici delle mutazioni osservati in eterozigoti potrebbero anche manifestarsi in individui omozigoti durante la crescita e la prima età adulta prima che si sviluppi un significativo sovraccarico di ferro negli organi. Futuri studi clinici e biochimici potrebbero rivelare informazioni più dettagliate sull’impatto delle mutazioni HFE sulla salute dei loro portatori e potrebbero fornire una risposta all’annosa questione del perché le mutazioni HFE sono state finora ereditate con una frequenza così elevata.
Riconoscimenti
Gli autori vorrebbero ringraziare il Prof. Peter Nielsen, il Prof. Pierre Brissot e la Prof. Graça Porto per la loro lettura critica del manoscritto. Il MUM riconosce i finanziamenti della Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB1118 e SFB1036) e della Dietmar Hopp Stiftung. Vorremmo scusarci con tutti i colleghi il cui lavoro non ha potuto essere citato a causa dei limiti di spazio.
Note a piè di pagina
- Controlla la versione online per le informazioni più aggiornate su questo articolo, i supplementi online, e le informazioni sulla divulgazione degli autori &: www.haematologica.org/content/102/5/809
- Ricevuto il 24 novembre 2016.
- Accettato il 1 marzo 2017.