Colesterolo

Fisiologia

Funzione

Il colesterolo è necessario per costruire e mantenere le membrane cellulari; rende la fluidità della membrana – grado di viscosità – stabile su intervalli di temperatura più ampi (il gruppo idrossile sul colesterolo interagisce con la testa di fosfato della membrana, e lo steroide ingombrante e la catena di idrocarburi sono incorporati nella membrana). Alcune ricerche indicano che il colesterolo può agire come antiossidante. Il colesterolo aiuta anche nella produzione della bile (che aiuta a digerire i grassi), ed è anche importante per il metabolismo delle vitamine liposolubili, comprese le vitamine A, D, E e K. È il principale precursore per la sintesi della vitamina D e dei vari ormoni steroidei (che comprendono il cortisolo e l’aldosterone nelle ghiandole surrenali, e gli ormoni sessuali progesterone, i vari estrogeni, testosterone e derivati).

Recentemente, il colesterolo è stato anche implicato nei processi di segnalazione cellulare, dove è stato suggerito che forma dei raft lipidici nella membrana plasmatica. Riduce anche la permeabilità della membrana plasmatica agli ioni idrogeno (protoni) e agli ioni sodio. Il colesterolo è essenziale per la struttura e la funzione delle caveole invaginate e delle fosse rivestite di clatrina, compresa l’endocitosi dipendente dalle caveole e l’endocitosi dipendente dalla clatrina. Il ruolo del colesterolo nell’endocitosi caveolae-dipendente e clatrina-dipendente può essere studiato usando la metil beta ciclodestrina (MβCD) per rimuovere il colesterolo dalla membrana plasmatica.

Fluidi corporei

Il colesterolo è poco solubile in acqua; non può dissolversi e viaggiare nel flusso sanguigno basato sull’acqua. Invece, è trasportato nel flusso sanguigno dalle lipoproteine – “valigie molecolari” proteiche che sono solubili in acqua e trasportano colesterolo e trigliceridi all’interno. Le apolipoproteine che formano la superficie di una determinata particella lipoproteica determinano da quali cellule il colesterolo sarà rimosso e a dove sarà fornito.

Le lipoproteine più grandi, che trasportano principalmente i grassi dalla mucosa intestinale al fegato, sono chiamate chilomicroni. Trasportano soprattutto grassi sotto forma di trigliceridi e colesterolo. Nel fegato, le particelle di chilomicroni rilasciano trigliceridi e un po’ di colesterolo e vengono convertite in particelle di lipoproteine a bassa densità (LDL), che trasportano trigliceridi e colesterolo ad altre cellule del corpo. Negli individui sani le particelle LDL sono grandi e relativamente poco numerose. Al contrario, un gran numero di particelle LDL piccole e dense (sdLDL) è fortemente associato alla promozione della malattia ateromatosa nelle arterie. Per questo motivo, le LDL sono chiamate “colesterolo cattivo”.

Il rapporto del 1987 del National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panels suggerisce che il livello di colesterolo totale nel sangue dovrebbe essere: < 200 mg/dl di colesterolo normale, 200-239 mg/dl di colesterolo borderline-alto, > 240 mg/dl di colesterolo alto.

Le particelle di lipoproteine ad alta densità (HDL) trasportano il colesterolo indietro al fegato per l’escrezione, ma variano notevolmente nella loro efficacia per fare questo. Avere un gran numero di grandi particelle HDL è correlato a migliori risultati di salute e per questo è comunemente chiamato “colesterolo buono”. Al contrario, avere piccole quantità di grandi particelle HDL è indipendentemente associato alla progressione della malattia ateromatosa nelle arterie.

Significato clinico

Ipercolesterolemia

In condizioni di elevate concentrazioni di particelle L.D.L. ossidate, specialmente le piccole particelle LDL, il colesterolo promuove la formazione di ateroma nelle pareti delle arterie, una condizione nota come aterosclerosi, che è la causa principale della malattia coronarica e di altre forme di malattia cardiovascolare. Al contrario, le particelle HDL (specialmente le grandi HDL) sono state l’unico meccanismo identificato attraverso il quale il colesterolo può essere rimosso dall’ateroma. L’aumento delle concentrazioni di HDL è correlato a tassi più bassi di progressione dell’ateroma e persino di regressione.

Tra le frazioni lipoproteiche, LDL, IDL e VLDL sono considerate aterogene (inclini a causare aterosclerosi). I livelli di queste frazioni, piuttosto che il livello di colesterolo totale, sono correlati all’estensione e al progresso dell’aterosclerosi. Al contrario, il colesterolo totale può rientrare nei limiti normali, ma essere composto principalmente da piccole particelle LDL e piccole HDL, in queste condizioni i tassi di crescita dell’ateroma sarebbero ancora alti. Al contrario, però, se il numero di particelle LDL è basso (per lo più particelle grandi) e una grande percentuale di particelle HDL è grande, allora i tassi di crescita dell’ateroma sono di solito bassi, anche negativi, per qualsiasi concentrazione di colesterolo totale dato.

Questi effetti sono ulteriormente complicati dalla concentrazione relativa di dimetilarginina asimmetrica (ADMA) nell’endotelio, poiché ADMA down-regola la produzione di ossido nitrico, un rilassante dell’endotelio. Così, alti livelli di ADMA, associati ad alti livelli ossidati di LDL costituiscono un fattore di rischio elevato per le malattie cardiovascolari.

Molteplici studi sull’uomo che utilizzano inibitori della HMG-CoA reduttasi o statine, hanno ripetutamente confermato che cambiare i modelli di trasporto delle lipoproteine da malsani a modelli più sani abbassa significativamente i tassi di eventi di malattia cardiovascolare, anche per le persone con valori di colesterolo attualmente considerati bassi per gli adulti; tuttavia, nessun beneficio di mortalità statisticamente significativo è stato derivato finora abbassando il colesterolo utilizzando farmaci in persone asintomatiche, cioè, nessuna malattia cardiaca, nessuna storia di attacco cardiaco, ecc.

Alcuni degli studi recenti randomizzati meglio progettati che studiano i pazienti con malattia coronarica o i suoi equivalenti di rischio includono l’Heart Protection Study (HPS), lo studio PROVE-IT e lo studio TNT. Inoltre, ci sono studi che hanno esaminato l’effetto dell’abbassamento delle LDL e dell’innalzamento delle HDL e del carico di ateroma utilizzando l’ecografia intravascolare. Piccoli studi hanno dimostrato la prevenzione della progressione della malattia coronarica e forse una leggera riduzione del carico di ateroma con un trattamento di successo di un profilo lipidico anormale. L’American Heart Association fornisce una serie di linee guida per i livelli di colesterolo totale (a digiuno) nel sangue e il rischio di malattie cardiache:

Tuttavia, poiché oggi i metodi di test determinano separatamente il colesterolo LDL (“cattivo”) e HDL (“buono”), questa visione semplicistica è diventata in qualche modo superata. Il livello desiderabile di LDL è considerato inferiore a 100 mg/dL (2,6 mmol/L), anche se un obiettivo più recente di <70 mg/dL può essere considerato in individui a rischio più elevato sulla base di alcuni degli studi sopra menzionati. Un rapporto tra colesterolo totale e HDL, un’altra misura utile, di molto inferiore a 5:1 è ritenuto più sano. Da notare che i valori tipici di LDL per i bambini prima che le striature grasse comincino a svilupparsi è di 35 mg/dL.

I pazienti devono essere consapevoli che la maggior parte dei metodi di test per le LDL non misurano effettivamente le LDL nel sangue, tanto meno la dimensione delle particelle. Per ragioni di costo, i valori di LDL sono stati a lungo stimati usando la formula di Friedewald: − − 20% del valore dei trigliceridi = LDL stimato. La base di questo è che il colesterolo totale è definito come la somma di HDL, LDL e VLDL. Normalmente si misurano solo il totale, le HDL e i trigliceridi. Le VLDL sono stimate come un quinto dei trigliceridi. È importante digiunare per almeno 8-12 ore prima dell’esame del sangue perché il livello di trigliceridi varia significativamente con l’assunzione di cibo.

L’evidenza clinica crescente ha fortemente sostenuto il maggior valore predittivo di test più sofisticati che misurano direttamente le concentrazioni e le dimensioni delle particelle LDL e HDL, al contrario delle stime/misure più usuali del colesterolo totale trasportato nelle particelle LDL o della concentrazione totale HDL.

Ipocolesterolemia

I livelli anormalmente bassi di colesterolo sono chiamati ipocolesterolemia. La ricerca sulle cause di questo stato è relativamente limitata, e mentre alcuni studi suggeriscono un collegamento con la depressione, il cancro e l’emorragia cerebrale, non è chiaro se i bassi livelli di colesterolo siano una causa di queste condizioni o un epifenomeno.

Fonti alimentari

Le principali fonti di colesterolo nella dieta sono i prodotti alimentari animali. Esempi sono il tuorlo d’uovo (~1234 mg/g), prodotti a base di manzo (~381 mg/g), prodotti a base di gamberetti (176 – 256 mg/g). I prodotti vegetali (es. semi di lino, arachidi), contengono anche composti simili al colesterolo, i fitosteroli, che sono suggeriti per aiutare ad abbassare il colesterolo nel siero.

Il colesterolo nelle piante

Molte fonti (compresi i libri di testo) affermano erroneamente che non c’è colesterolo nelle piante. Questa percezione errata è peggiorata negli Stati Uniti, dove le regole della Food and Drug Administration permettono di ignorare nell’etichettatura le quantità di colesterolo inferiori a 2 mg/servizio. Mentre le fonti vegetali contengono molto meno colesterolo (Behrman e Gopalan suggeriscono 50mg/kg di lipidi totali, contro i 5g/kg degli animali), contengono comunque la sostanza.

1. Smith LL. Un’altra ipotesi sul colesterolo: il colesterolo come antiossidante. Free Radic Biol Med 1991;11:47-61. PMID 1937129.
2. Haines, TH. Gli steroli riducono le perdite di protoni e sodio attraverso i bilayer lipidici? Prog Lipid Res 2001:40:299—324. PMID 11412894.
3. a b Anderson RG. Joe Goldstein e Mike Brown: dall’omeostasi del colesterolo ai nuovi paradigmi della biologia di membrana. Trends Cell Biol 2003:13:534-9. PMID 14507481.
4. Ockene IS, Chiriboga DE, Stanek EJ 3rd, Harmatz MG, Nicolosi R, Saperia G, Well AD, Freedson P, Merriam PA, Reed G, Ma Y, Matthews CE, Hebert JR. Variazione stagionale nei livelli di colesterolo nel siero: implicazioni di trattamento e possibili meccanismi. Arch Intern Med 2004;164:863-70. PMID 15111372.
5. “Circa il colesterolo” – American Heart Association
6. Ostlund RE, Racette, SB, e Stenson WF (2003). “Inibizione dell’assorbimento del colesterolo da phytosterol-replete germe di grano rispetto a phytosterol-depleted germe di grano”. Am J Clin Nutr 77 (6): 1385-1589.
7. Behrman EJ, Gopalan Venkat. Colesterolo e piante. J Chem Educ 2005;82:1791-1793. PDF