I disturbi dello sviluppo sessuale (DSD) sono classificati come 46,XY DSD, 46,XX DSD e DSD cromosomico (Tabella 1) con l’abbandono dei termini peggiorativi come intersessuale ed ermafroditismo. I DSD possono sorgere a causa di fattori ambientali come l’esposizione materna agli androgeni, o possono sorgere a causa di mutazioni in uno qualsiasi dei geni coinvolti nello sviluppo sessuale in utero. Le principali nosologie della femmina 46,XY non virile sono la sindrome da insensibilità completa agli androgeni (CAIS) e la disgenesia gonadica completa (CGD). Mentre la CAIS è dovuta a mutazioni nel gene del recettore degli androgeni (AR) che aboliscono l’azione del testosterone, la CGD può essere causata da varie aberrazioni genetiche che portano al mancato sviluppo del testicolo e quindi alla produzione di testosterone e all’aromatizzazione del testosterone in estradiolo. Sia nella CAIS che nella CGD, la carenza effettiva di testosterone si traduce in genitali esterni femminili, habitus corporeo femminile e alta statura. L’amenorrea primaria è la presentazione più comune in entrambe le condizioni – a causa della regressione mülleriana nella CAIS e a causa dell’insufficienza gonadica nella CGD. In particolare, le forme più lievi di sindrome da insensibilità agli androgeni (AIS) e la disgenesia gonadica mista o parziale comportano un certo grado di androgenizzazione, così come la maggior parte dei difetti di biosintesi degli androgeni.
AIS è dovuta a mutazioni di perdita di funzione nel gene AR posizionato sul cromosoma X e, con un’incidenza fino a 1/40.000 nascite, l’AIS completa (CAIS) è la causa più comune della femmina XY. La gravità molecolare della mutazione detta la gravità fenotipica, che va da AIS lieve con fenotipo maschile e ginecomastia e/o infertilità a CAIS con un fenotipo esterno inequivocabilmente femminile. L’insensibilità agli androgeni in utero si traduce in un fallimento variabile della discesa dei testicoli, che può manifestarsi con ernie inguinali bilaterali o masse vulvari. La funzione delle cellule del Sertoli è normale in utero e quindi la produzione di ormone anti-Mülleriano (AMH) porta tipicamente alla regressione del tratto Mülleriano; tuttavia, ci sono segnalazioni di resti Mülleriani nella CAIS che suggeriscono un ruolo finora non riconosciuto del recettore degli androgeni nelle vie di AMH. Lo sviluppo del seno dovrebbe avvenire spontaneamente nella CAIS a causa della produzione intatta di androgeni gonadici con aromatizzazione del testosterone in estradiolo.
CGD è caratterizzato da gonadi striate a causa di vari difetti genetici specifici per lo sviluppo testicolare (Tabella 1), tra cui delezioni e mutazioni nella regione determinante il sesso del cromosoma Y (SRY) gene che rappresentano il 15 % dei casi. Il difetto si traduce in un fallimento completo dello sviluppo del testicolo e una mancanza di secrezione di ormoni gonadici dall’utero in poi. L’assenza di AMH in utero comporta la persistenza e lo sviluppo del tratto Mülleriano. La carenza di estrogeni endogeni impedisce lo sviluppo spontaneo del seno e può anche causare che l’utero non stimolato non sia identificabile all’imaging. Sebbene la produzione di androgeni sia compromessa nelle gonadi, è intatta nelle surrenali, con conseguente peluria sessuale secondaria. La somministrazione di estrogeni innesca lo sviluppo del seno e la crescita uterina, mentre l’estrogeno/progesterone ciclico induce emorragie da astinenza. La CGD dovrebbe essere considerata quando una donna affetta sviluppa emorragie vaginali da astinenza con l’inizio della sostituzione ormonale anche se l’imaging di base non è riuscito a dimostrare un utero; l’ecografia da parte di radiologi o ginecologi con esperienza specifica nell’area può essere utile per chiarire eventuali incongruenze.
Una delle principali utilità di determinare una diagnosi accurata nella 46,XY DSD è nel guidare la gonadectomia poiché il rischio di malignità gonadica differisce tra le donne XY. Poiché il rischio di tumore nella CAIS è dipendente dall’età e ammonta solo al 16% a lungo termine nelle donne con CAIS e gonadi intatte, c’è un argomento per considerare la gonadectomia postpuberale dopo lo sviluppo spontaneo del seno attraverso l’aromatizzazione degli androgeni gonadici e in un’età in cui le ragazze possono essere partecipanti attivi nella loro assistenza sanitaria. Al contrario, questo è inappropriato nella CGD dove il tasso di malignità gonadica si avvicina al 35% con frequenti occorrenze nell’infanzia. Ritardo nella gonadectomia è anche sconsigliabile in AIS parziale a causa del rischio di virilizzazione alla pubertà come c’è solo relativa resistenza al testosterone.
La causa precisa di 46,XY DSD può anche influenzare le decisioni riguardanti la sostituzione ormonale come terapia estrogenica non contrastata in CGD comporta rischi di iperplasia endometriale e carcinoma a causa di effetti stimolatori sul endometrio. Poiché la sostituzione ormonale in CGD è responsabile dello sviluppo del seno e della crescita uterina, le dosi iniziali dovrebbero essere basse e gradualmente aumentate per massimizzare le possibilità di un normale contorno del seno e di una crescita uterina completa. Al contrario, la monoterapia con estrogeni può essere utilizzata nella CAIS in quanto vi è di solito un’assenza di strutture Mülleriane, anche se questo dovrebbe essere rivisto radiologicamente e durante l’intervento chirurgico date le eccezioni di cui sopra.
Una diagnosi di CGD in 46,XY DSD può offrire opportunità riproduttive come gravidanze di successo utilizzando ovuli donati sono stati ottenuti in donne con CGD. Fino ad oggi, questo non è stato descritto nella CAIS dove le strutture Mülleriane sono rudimentali. Un’opportunità riproduttiva per le donne con CAIS in futuro è l’uso dei propri gameti attraverso la fecondazione in vitro, poiché i testicoli in questa condizione sono stati trovati per contenere spermatogoni, spermatociti e spermatidi. Questo rimane puramente teorico ed eticamente discutibile dato il rischio di CAIS nella prole se i gameti che portano il cromosoma X e quindi la mutazione AR sono utilizzati. Tuttavia, le donne con CAIS hanno citato la conservazione dei gameti come motivo per rifiutare la gonadectomia in un sondaggio di donne XY, quindi questa possibilità può almeno sorgere nelle discussioni tra paziente e medico.
Ci possono essere altre differenze cliniche tra CAIS e CGD che possono essere smascherate solo studiando donne XY con diagnosi geneticamente confermata, poiché l’ambiguità nella diagnosi clinica non è rara. Per quanto riguarda la nostra paziente che aveva il diabete mellito di tipo 2, la carenza di estrogeni endogeni nell’infanzia e oltre sembra contribuire all’intolleranza al glucosio. Questo potrebbe spiegare i tassi sproporzionatamente alti di diabete mellito nella disgenesia gonadica e nel deficit di aromatasi rispetto alla popolazione di base, anche se come questo si confronta con le donne con CAIS rimane da determinare. L’ibridazione di fluorescenza in situ (FISH) può essere eseguita simultaneamente nella femmina 46,XY per confermare un gene SRY intatto che è altrimenti una causa diretta di CGD. Le indagini successive hanno tradizionalmente coinvolto l’analisi del gene singolo o a stadi attraverso il sequenziamento Sanger guidato dal fenotipo clinico.