EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte altrove nell’etichetta:
- Epatotossicità
- Immunosoppressione
- Soppressione del midollo osseo
- Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
- Neuropatia periferica
- Malattia polmonare interstiziale
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Negli studi clinici (trial 1, 2 e 3), 1.865 pazienti sono stati trattati con ARAVA somministrato come monoterapia o in combinazione con metotrexato o sulfasalazina. L’età dei pazienti variava da 19 a 85 anni, con un’età mediana complessiva di 58 anni. La durata media della RA era di 6 anni e variava da 0 a 45 anni.
Elevazione degli enzimi epatici
Il trattamento con ARAVA è stato associato ad elevazioni degli enzimi epatici, principalmente ALT e AST, in un numero significativo di pazienti; questi effetti erano generalmente reversibili. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi erano lievi (≤ 2 volte ULN) e di solito si risolvevano continuando il trattamento. Elevazioni marcate ( > 3 volte ULN) si sono verificate raramente e si sono invertite con la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. La tabella 1 mostra le elevazioni degli enzimi epatici osservate con il monitoraggio mensile negli studi clinici Trial 1 e Trial 2. È da notare che l’assenza dell’uso di folati nel Trial 3 è stata associata a un’incidenza notevolmente maggiore di elevazione degli enzimi epatici con il metotrexato.
Tabella 1: Elevazioni degli enzimi epatici > 3-fold UpperLimits of Normal (ULN) in pazienti con RA negli studi 1, 2, e 3**
| Trial 1 | Trial 2 | Trial 3* | ||||||||
| ARAVA 20 mg/giorno (n= 182) |
PL (n=118) |
MTX 7.5 – 15 mg/settimana (n=182) |
ARAVA 20mg/giorno (n=133) |
PL (n=92) |
SSZ 2.0 g/giorno (n=133) |
ARAVA 20 mg/giorno (n=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (n=498) |
|||
| ALT (SGPT) > 3 volte ULN (n %) | 8 (4.4) | 3 (2.5) | 5 (2.7) | 2 (1.5) | 1 (1.1) | 2 (1.5) | 13 (2.6) | 83 (16.7) | ||
| Rilasciato a ≤ 2 volte ULN: | 8 | 3 | 5 | 2 | 1 | 2 | 12 | 82 | ||
| Tempo di elevazione | ||||||||||
| 0-3 Mesi | 6 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 7 | 27 | ||
| 4-6 Mesi | 1 | 1 | 1 | 3 | – | – | – | 1 | 34 | |
| 7-9 Mesi | 1 | 1 | 1 | – | – | – | – | 16 | ||
| 10-12 Mesi | – | – | – | – | – | 5 | 6 | |||
| MTX = metotrexato, PL =placebo, SSZ = sulfasalazina, ULN = limite superiore della norma *Solo il 10% dei pazienti nello studio 3 ha ricevuto folato. Tutti i pazienti nello studio 1 hanno ricevuto folato. |
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In uno studio di 6 mesi su 263pazienti con artrite reumatoide attiva persistente nonostante la metotrexatoterapia e con LFT normali, ARAVA è stato somministrato a un gruppo di 130pazienti iniziando a 10 mg al giorno e aumentato a 20 mg secondo necessità. Un aumento delle ALT maggiore o uguale a tre volte l’ULN è stato osservato nel 3,8% dei pazienti rispetto allo 0,8% nei 133 pazienti che hanno continuato con il metotrexato con placebo.
Reazioni avverse più comuni
Le reazioni avverse più comuni nei pazienti con RA trattati con ARAVA includono diarrea, enzimi epatici elevati (ALT e AST), alopecia e rash. La tabella 2 mostra le reazioni avverse più comuni negli studi controllati in pazienti con RA a un anno (≥ 5% in ogni gruppo di trattamento con ARAVA).
Tabella 2: Percentuale di pazienti con eventi avversi ≥ 5% in qualsiasi gruppo trattato con ARAVA in tutti gli studi sulla RA in pazienti con RA
| Placebo-Controlled Trials | Active-Controlled Trials | Tutti gli studi RA | ||||||
| Trial 1 e 2 | Trial 3 1 | |||||||
| ARAVA 20 mg/die (N=315) |
PL (N=210) |
SSZ 2.0g/giorno (N=133) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (N=182) |
ARAVA 20 mg/giorno (N=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (N=498) |
ARAVA (N=1339)2 |
||
| Diarrea | 27% | 12% | 10% | 20% | 22% | 10% | 17% | |
| Mal di testa | 13% | 11% | 12% | 21% | 10% | 8% | 7% | |
| 13% | 11% | 19% | 18% | 13% | 18% | 9% | ||
| Rash | 12% | 7% | 11% | 9% | 11% | 10% | 10% | |
| Enzimi epatici anomali | 10% | 2% | 4% | 10% | 6% | 17% | 5% | |
| 9% | 1% | 6% | 6% | 17% | 10% | |||
| 9% | 4% | 3% | 10% | 4% | 10% | |||
| 6% | 4% | 5% | 6% | 3% | 3% | |||
| Dolore alla schiena | 6% | 3% | 4% | 9% | 8% | 7% | 5% | |
| GI/Dolore addominale | 6% | 4% | 7% | 8% | 8% | 8% | 5% | |
| Dolore addominale | 5% | 4% | 4% | 8% | 6% | 4% | 6% | |
| Reazione allergica | 5% | 2% | 0% | 6% | 1% | 2% | 2% | |
| Bronchite | 5% | 2% | 4% | 7% | 8% | 7% | 7% | 7% |
| Dizziness | 5% | 3% | 6% | 5% | 7% | 6% | 4% | |
| Ulcera alla bocca | 5% | 4% | 3% | 10% | 3% | 6% | 3% | |
| Prurito | 5% | 2% | 3% | 2% | 6% | 2% | 4% | |
| Rinite | 5% | 2% | 4% | 3% | 2% | 2% | 2% | 2% |
| Vomito | 5% | 4% | 4% | 3% | 3% | 3% | 3% | 3% |
| Tenosinovite | 2% | 0% | 1% | 2% | 5% | 1% | 3% | |
| MTX = metotrexato, PL =placebo, SSZ = sulfasalazina 1 Solo il 10% dei pazienti nel Trial3 ha ricevuto folato. Tutti i pazienti nel Trial 1 hanno ricevuto folato; nessuno nel Trial 2 ha ricevuto folato. 2 Include tutti gli studi controllati e non controllati con ARAVA (durata fino a 12 mesi). 3L’ipertensione come condizione preesistente era sovrarappresentata in tutti i gruppi di trattamento con ARAVA negli studi di fase III |
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Gli eventi avversi durante un secondo anno di trattamento con ARAVA negli studi clinici erano coerenti con quelli osservati durante il primo anno di trattamento e si sono verificati con una incidenza simile o inferiore.
Reazioni avverse meno comuni
Inoltre, negli studi clinici controllati, i seguenti eventi avversi nel gruppo di trattamento con ARAVA si sono verificati con un’incidenza maggiore rispetto al gruppo placebo. Questi eventi avversi sono stati considerati possibilmente collegati al farmaco in studio.
Sistema sanguigno e linfatico: leucocitosi, trombocitopenia;
Cardiovascolare: dolore al petto, palpitazione, tromboflebite della gamba, vena varicosa;
Occhio: visione offuscata, disturbo dell’occhio, papilledema, disturbo della retina, emorragia retinica;
Gastrointestinale: fosfatasi alcalina aumentata, anoressia, bilirubinemia, flatulenza, gamma-GT aumentata, ghiandola salivare ingrossata, mal di gola, vomito, bocca secca;
Disturbi generali: malessere;
Sistema immunitario: reazione anafilattica;
Infezione: ascesso, sindrome influenzale, moniliasi vaginale;
Sistema nervoso: vertigini, mal di testa, sonnolenza;
Sistema respiratorio: dispnea;
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di ARAVA. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Sistema sanguigno e linfatico: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, pancitopenia;
Infezione: infezioni opportunistiche, infezioni gravi inclusa sepsi;
Gastrointestinale: necrosi epatica acuta, epatite, ittero/colestasi, pancreatite; gravi lesioni epatiche come l’insufficienza epatica
Sistema immunitario: angioedema;
Sistema nervoso: neuropatia periferica;
Respiratorio: malattia polmonare interstiziale, incluse polmonite interstiziale e fibrosi polmonare, che possono essere fatali;
Pelle e appendici: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, vasculite inclusa vasculite necrotizzante cutanea, lupus eritematoso cutaneo, pustolosi o peggioramento della psoriasi.
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