La buprenorfina è un famoso oppioide mu agonista parziale che è utile per la gestione del dolore acuto nei pazienti veterinari. Ma ha un interessante profilo farmacologico che produce alcuni risultati clinici sorprendenti.
1) La somministrazione sottocutanea non è affidabile
La somministrazione sottocutanea di 0,02 mg/kg di buprenorfina non produce effetti clinici prevedibili. Scegliere la via IV o IM!
Quando si lavora con la concentrazione tradizionale di buprenorfina iniettabile (0,3 mg/mL), la via di somministrazione più affidabile ed efficace è la IV, seguita dalla somministrazione IM e dalla somministrazione orale transmucosa (OTM). In uno studio, l’assorbimento della buprenorfina dallo spazio sottocutaneo dei gatti era così irregolare che non è stato possibile eseguire una modellazione farmacocinetica. (1) Clinicamente, la via sottocutanea di somministrazione della buprenorfina non sembra fornire un’adeguata analgesia dopo l’OVH nei gatti (2).
2) La somministrazione orale transmucosa può essere usata nei gatti – e nei cani, ma si potrebbe voler aumentare la dose.
La via di somministrazione OTM (a volte chiamata “buccale”) è in uso abbastanza di routine nei gatti ma può essere impiegata anche nei cani. La biodisponibilità di 0,02 mg/kg di buprenorfina OTM nei cani era circa il 40%, mentre 0,12 mg/kg (120 mcg/kg) era quasi il 50% in uno studio (3); entrambe le dosi hanno fornito un’analgesia che non era significativamente diversa dalla somministrazione per via endovenosa, anche se lo studio era sottoalimentato (4). Il volume e la spesa della buprenorfina a 0,12 mg/kg diventano proibitivi in tutto tranne che nei cani più piccoli e anche se occasionalmente prescrivo buprenorfina OTM nei cani per l’analgesia ambulatoriale, di solito inizio con una dose più bassa (forse 0,04 – 0,05 mg/kg) e poi cerco di valutare la risposta dell’animale, aumentandola se necessario.
3) Esistono formulazioni alternative, compresa una versione ad alta concentrazione e una versione a rilascio prolungato.
Simbadol è una buprenorfina concentrata (1,8 mg/mL) approvata per uso sottocutaneo nei gatti. Nell’intervallo di dosaggio suggerito (0,12 – 0,24 mg/kg), ci si può aspettare di ottenere concentrazioni plasmatiche adeguate con la somministrazione sottocutanea (a differenza di dosi inferiori – vedi #1). Simbadol può anche essere somministrato per via orale transmucosa, ma la durata dell’azione sembra essere significativamente più breve di 24 ore. Da notare che Simbadol è attualmente la versione meno costosa di buprenorfina disponibile (su una base per mg) e può essere somministrato per via endovenosa a cani e gatti a dosi tipiche (~0,02 – 0,04 mg/kg) per ridurre i costi associati all’analgesia con buprenorfina.
Esiste una versione composta a rilascio prolungato (SR) di buprenorfina che può fornire analgesia fino a 3 giorni dopo l’iniezione. La matrice è un composto insolubile in acqua che precipita nei fluidi corporei e poi rilascia lentamente la buprenorfina. Molte prove aneddotiche e vari studi indicano che può essere usato in una varietà di specie, ma ci sono alcune cose su cui essere cauti:
1) I farmaci composti dovrebbero essere prescritti per un singolo paziente, secondo le regole della FDA.
2) Reazioni infiammatorie sono state riportate nel sito di iniezione nei gatti.
3) Le dosi usate nei cani dovrebbero essere la metà di quelle dei gatti per evitare letargia e inappetenza.
4) La buprenorfina può invertire l’ipertermia indotta dagli oppioidi nei gatti – ma può anche causarla.
Non mi preoccupo troppo dell’ipertermia post-anestetica nei gatti a meno che il paziente non mi dia una ragione comportamentale per intervenire (ansimare, attività eccessiva, ecc.) o sia documentata una temperatura corporea piuttosto elevata, come circa 105 F o superiore. Se sento il bisogno di provare ad abbassare la temperatura corporea di un gatto che credo sia legata alla somministrazione di un oppioide mu agonista (come l’idromorfone) ma voglio comunque mantenere un po’ di analgesia, un’opzione è quella di somministrare buprenorfina (anche il butorfanolo o il naloxone a bassissima dose possono funzionare). Ma tutti gli oppioidi, inclusa la buprenorfina, sono stati implicati in elevazioni post-anestetiche della temperatura corporea felina. È raro che un paziente abbia un’elevazione della temperatura così grave associata alla somministrazione di buprenorfina da rendere necessario un intervento, ma in quel caso, do un po’ di naloxone e ripeto se necessario. Se il paziente ha ancora bisogno di analgesia, considerare i FANS, la ketamina o la dexmedetomidina.
5) La buprenorfina ha un’insorgenza relativamente lenta e una lunga durata a causa della cinetica pigra del recettore e dell’isteresi tra la concentrazione plasmatica & effetto.
Per me, questo è uno dei motivi per cui non lo utilizzo spesso nel periodo preanestetico. Parte della mia strategia analgesica preventiva consiste nel somministrare un analgesico preventivo e, logisticamente, può essere difficile far funzionare bene la buprenorfina prima dell’input nocicettivo. Mi aspetto un certo effetto clinico entro 20 minuti, ma potrebbe volerci anche un’ora per avere un effetto massimo.
L’altra ragione per cui non uso molto la buprenorfina come premedicante è che di solito non è molto sedativa.
6) La potenza della buprenorfina è molte volte quella della morfina – ma questo non significa che sia sempre un buon produttore di analgesia
Questo ha solo a che fare con la differenza tra efficacia – cioè, effetto clinico reale – e potenza – che si riferisce fondamentalmente all’affinità molecolare e all’attività sul recettore. La letteratura indica che la buprenorfina è 25 – 100 volte più potente della morfina, a seconda del modello di dolore utilizzato. Questo significa che, in una certa misura, è possibile utilizzare una dose molte volte inferiore per ottenere lo stesso effetto clinico. Tuttavia, a causa dell’incapacità della buprenorfina di attivare completamente il recettore mu oppioide, c’è un effetto limite sulla sua capacità di fornire analgesia. Ciò che questo significa per me clinicamente è semplicemente che la buprenorfina potrebbe non essere sempre adeguata per le condizioni gravemente dolorose e a volte è necessario impiegare un oppioide mu agonista completo. Il modo migliore per saperlo è quello di dare un punteggio del dolore ai vostri pazienti e titolare l’analgesia in base all’effetto.
7) La buprenorfina può dare risultati additivi o antagonisti quando viene mescolata con altre classi di oppioidi.
La buprenorfina è un agonista mu parziale e un antagonista kappa. Quindi cosa succede se la si co-somministra con un agonista mu completo come il fentanyl? L’effetto clinico quando si mescolano classi di oppioidi potrebbe essere additivo se la concentrazione del mu agonista completo è bassa, ma potrebbe effettivamente invertire il mu agonista completo se la sua concentrazione è alta. Questa è solo un’altra situazione in cui dovete valutare il dolore del vostro paziente. Osservate attentamente il vostro paziente quando mischiate le classi di oppioidi e assicuratevi che ciò che pensate dovrebbe accadere clinicamente stia effettivamente accadendo!
1) Vet Anaesth Analg. 2013 Jan;40(1):83-95. Modellazione farmacocinetica e farmacodinamica della buprenorfina endovenosa, intramuscolare e sottocutanea in gatti coscienti. Steagall PV, Pelican L, Giordano T, Auberge C, Sear JW, Luna SP, Taylor PM.
2) Vet Anaesth Analg. 2010 Jul;37(4):357-66. Effetti analgesici postoperatori della buprenorfina somministrata per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea o orale transmucosa a gatti sottoposti a ovarioisterectomia.
3) Giordano T, Steagall PV, Ferreira TH, Minto BW, de Sá Lorena SE, Brandan J, Luna SP.
Vet Ther. 2008 Estate;9(2):83-93. Farmacocinetica della buprenorfina dopo la somministrazione endovenosa e orale transmucosa nei cani. Abbo LA, Ko JC, Maxwell LK, Galinsky RE, Moody DE, Johnson BM, Fang WB.
4) J Am Vet Med Assoc. 2011 Feb 1;238(3):318-28. Efficacia della somministrazione orale transmucosa e endovenosa di buprenorfina prima dell’intervento per l’analgesia postoperatoria in cani sottoposti a ovarioisterectomia.
Ko JC, Freeman LJ, Barletta M, Weil AB, Payton ME, Johnson BM, Inoue T.