Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Bronchospasme paradoxal
XOPENEX solution pour inhalation peut produire un bronchospasme paradoxal, qui peut mettre en jeu le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, il convient d’arrêter immédiatement l’administration de XOPENEX solution pour inhalation et d’instaurer un traitement alternatif. Il faut reconnaître que le bronchospasme paradoxal, lorsqu’il est associé à des formulations inhalées, survient fréquemment lors de la première utilisation d’un nouveau flacon.
Détérioration de l’asthme
L’asthme peut se détériorer de façon aiguë sur une période de quelques heures, de façon orchestrale sur plusieurs jours ou plus. Si le patient a besoin de plus de doses deXOPENEX solution pour inhalation que d’habitude, cela peut être un marqueur de déstabilisation de l’asthme et nécessite une réévaluation du patient et du schéma thérapeutique, en accordant une attention particulière à la nécessité éventuelle d’un traitement anti-inflammatoire, par exemple des corticostéroïdes.
Utilisation d’agents anti-inflammatoires
XOPENEX solution pour inhalation n’est pas un substitut des corticostéroïdes. L’utilisation d’un agoniste bêta-adrénergique seul peut ne pas être adéquate pour contrôler l’asthme chez de nombreux patients. Il faut envisager rapidement d’ajouter des agents anti-inflammatoires, par exemple des corticostéroïdes, au régime thérapeutique.
Effets cardiovasculaires
XOPENEX solution pour inhalation, comme d’autres bêta-adrénergiques, peut produire des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs chez certains patients, mesurés par la fréquence cardiaque, la pression artérielle et les symptômes. Bien que de tels effets soient peu fréquents après l’administration de XOPENEX en solution pour inhalation aux doses recommandées, s’ils se produisent, il peut être nécessaire d’arrêter le traitement. En outre, on a signalé que les bêta-agonistes entraînent des modifications de l’électrocardiogramme (ECG), telles que l’aplatissement de l’onde t, l’allongement de l’intervalle QTc et la dépression du segment ST. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Par conséquent, XOPENEX solution pour inhalation, comme toutes les amines sympathomimétiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires,notamment une insuffisance coronarienne, des arythmies cardiaques et une hypertension.
Ne pas dépasser la dose recommandée
Ne pas dépasser la dose recommandée. Des décès ont été signalés en lien avec une utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés chez des patients asthmatiques. La cause exacte du décès est inconnue, mais un arrêt cardiaque consécutif à un développement inattendu d’une crise asthmatique aiguë sévère et à une hypoxie subséquente est suspecté.
Réactions d’hypersensibilité immédiate
Des réactions d’hypersensibilité immédiate peuvent survenir après l’administration de lévalbutérol ou d’albutérol racémique. Les réactions ont inclus l’urticaire, l’angioedème, l’éruption cutanée, le bronchospasme, l’anaphylaxie et l’œdème oropharyngé. Le potentiel d’hypersensibilité doit être pris en compte dans l’évaluation clinique des patients qui présentent des réactions d’hypersensibilité immédiates alors qu’ils reçoivent XOPENEX solution pour inhalation.
Etats coexistants
La solution pour inhalation XOPENEX, comme toutes les amines sympathomimétiques, doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires,en particulier d’insuffisance coronarienne, d’hypertension et d’arythmies cardiaques, chez les patients souffrant de troubles convulsifs, d’hyperthyroïdie ou de diabète sucré, et chez les patients qui réagissent de façon inhabituelle aux amines sympathomimétiques. Des modifications cliniquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique ont été observées chez des patients individuels et on pourrait s’attendre à ce qu’elles se produisent chez certains patients après l’utilisation de tout bronchodilatateur bêta-adrénergique.
Des modifications de la glycémie peuvent se produire. On a signalé que de fortes doses d’albutérol racémique intraveineux aggravaient le diabète sucré et l’acidocétose préexistants.
Hypokaliémie
Comme avec d’autres médicaments agonistes bêta-adrénergiques,XOPENEX solution pour inhalation peut produire une hypokaliémie significative chez certains patients, probablement par un shunt intracellulaire, ce qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. Cette diminution est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation.
Information sur le conseil au patient
Voir la notice patient approuvée par la FDA (INFORMATION SUR LE PATIENT et Instructions pour l’utilisation de XOPENEX solution pour inhalation).
Les patients doivent recevoir les informations suivantes :
Hypersensibilité
Interroger les patients sur les hypersensibilités précédemment expérimentées au lévalbutérol ou à l’albutérol racémique et conseiller aux patients de signaler toute réaction d’hypersensibilité à leur médecin.
Fréquence d’utilisation
Informer les patients de ne pas augmenter la dose ou utiliser XOPENEXSolution pour inhalation plus fréquemment que recommandé sans consulter leurmédecin. Si les patients constatent que le traitement par XOPENEX solution pour inhalation devient moins efficace pour soulager les symptômes, que les symptômes s’aggravent ou qu’ils doivent utiliser le produit plus fréquemment que d’habitude, ils doivent consulter immédiatement un médecin.
Bronchospasme paradoxal
Informer les patients que XOPENEX solution pour inhalation peutproduire un bronchospasme paradoxal. Indiquez aux patients qu’ils doivent interrompre la prise de la solution pour inhalation XOPENEX en cas de bronchospasme paradoxal.
Utilisation concomitante de médicaments
Informez les patients utilisant la solution pour inhalation XOPENEX, que les autres médicaments inhalés et les médicaments contre l’asthme doivent être pris uniquement selon les indications de leur médecin.
Effets indésirables courants
Avertissez les patients des effets indésirables courants du traitement par XOPENEX solution pour inhalation, notamment les palpitations, les douleurs thoraciques, l’accélération du rythme cardiaque, les maux de tête, les vertiges, les tremblements et la nervosité.
Grossesse
Conseiller aux patientes enceintes ou qui allaitent de contacter leur médecin au sujet de l’utilisation de la solution pour inhalation XOPENEX.
Informations générales sur la conservation et l’utilisation
Conseiller aux patients de conserver la solution pour inhalation XOPENEX dans la pochette en aluminium entre 20°C et 25°C (68°F et 77°F) à l’abri de la lumière et de la chaleur excessive. Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur le récipient. Une fois la pochette ouverte, utilisez les flacons dans les 2 semaines. Utiliser immédiatement les flacons retirés de la pochette ou les protéger de la lumière et les utiliser dans un délai d’une semaine. Jetez tout flacon si la solution n’est pas incolore.
Avertissez les patients de ne pas mélanger la solution pour inhalation XOPENEXavec d’autres médicaments dans un nébuliseur.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Bien qu’il n’y ait pas eu d’études de cancérogenèse avec levalbuterol HCl, le sulfate d’albutérol racémique a été évalué pour son potentiel carcinogène.
Dans une étude de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley, l’administration par voie alimentaire de sulfate d’albutérol racémique a entraîné une augmentation significative, liée à la dose, de l’incidence des léiomyomes bénins du mésovarium aux doses de 2 mg/kg/jour et plus (environ 4 fois la dose MRDI de l’albutérol HCl pour les adultes et environ 5 fois la dose MRDI de l’albutérol HCl pour les enfants sur une base mg/m²). Dans une étude de 18 mois chez la souris CD-1 et une étude de 22 mois chez le hamster doré, l’administration par voie alimentaire de sulfate d’albutérol racémique n’a montré aucun signe de tumorigénicité. Les doses alimentaires chez les souris CD-1 étaient jusqu’à 500 mg/kg/jour (environ 540 fois la dose MRDI de lévalbutérol HCl pour les adultes et environ 630 fois la dose MRDI de lévalbutérol HCl pour les enfants sur une base mg/m²) et les doses dans l’étude sur le hamster doré étaient jusqu’à 50 mg/kg/jour (environ 90 fois la dose MRDI de lévalbutérol HCl pour les adultes sur une base mg/m² et environ 105 fois la dose MRDI de lévalbutérol HCl pour les enfants sur une base mg/m²).
Levalbuterol HCl n’était pas mutagène dans le test d’Ames ou le test de mutation génique Forward mammalien CHO/HPRT. Levalbutérol HCl n’était pasclastogène dans le test du micronoyau in vivo dans la moelle osseuse de souris. Le sulfate de racémicalbutérol n’était pas clastogène dans un test d’aberration chromosomique in vitro dans des cultures de cellules CHO.
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec le chlorhydrate de lévalbutérol. Les études de reproduction chez les rats utilisant le sulfate de butérol racémique n’ont démontré aucun signe d’altération de la fertilité à des doses orales allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (environ 108 fois la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée de chlorhydrate de lévalbutérol pour les adultes sur une base de mg/m²).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Effets tératogènes
Grossesse catégorie C.
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées deXOPENEX solution pour inhalation chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours prédictives de la réponse chez l’homme, XOPENEX solution pour inhalation ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Durant l’expérience de commercialisation mondiale, diverses anomalies congénitales, y compris des fentes palatines et des malformations des membres, ont été rapportées chez les nouveau-nés de femmes traitées par l’albutérol racémique qui contient le levalbutérolomère (substance active de XOPENEX solution pour inhalation). Cependant, étant donné que plusieurs médicaments ont été pris pendant certaines des grossesses et qu’il n’y avait pas de modèle cohérent d’anomalies, il n’a pas été possible d’établir une relation entre l’utilisation de l’albutérol racémique et la survenue de ces anomalies congénitales.
Dans les études animales, l’administration orale de lévalbutérolHCl à des lapines blanches néo-zélandaises gravides n’a pas permis de mettre en évidence de tératogénicité à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (environ 108 fois la dose maximale quotidienne recommandée de lévalbutérol HCl par inhalation pour les adultes sur une base mg/m²).
Par contre, d’autres études ont démontré que le sulfate de racémicbutérol était tératogène chez la souris et le lapin à des doses comparables à la marge thérapeutique humaine. Des souris gravides auxquelles on a administré du sulfate d’albutérol racémique par voie sous-cutanée ont présenté une incidence accrue, liée à la dose, de fentes palatines chez leurs fœtus (4,5 % des fœtus à 0,25 mg/kg/jour ou plus, ce qui correspond à environ 0,3 fois la dose MRDI, 9,3 % des fœtus à 2,5 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose MRDI de lévalbutérol HCl pour les adultes sur une base de mg/m²). Le médicament n’a pas induit de formation de fente palatine lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 0,025 mg/ kg/jour (environ 0,03 fois la dose MRDI de lévalbutérol HCl pour les adultes sur une base de mg/m²). En outre, l’administration orale de sulfate d’albutérol racémique à des lapines gravides a entraîné une incidence accrue de cranioschisis chez les fœtus (environ 215 fois la dose MRDI de lévalbutérol HCl pour les adultes sur une base de mg/m²).
Effets non tératogènes
Une étude dans laquelle des rates enceintes ont reçu du sulfate d’albutérol racémique radiomarqué a démontré que le matériel lié au médicament est transféré de la circulation maternelle au fœtus.
L’accouchement
En raison du risque d’interférence des agonistes bêta-adrénergiques avec la contractilité utérine, l’utilisation de XOPENEX solution pour inhalation pour le traitement du bronchospasme pendant le travail doit être limitée aux patients chez qui les bénéfices l’emportent clairement sur le risque.
XOPENEX solution pour inhalation n’a pas été approuvé pour la prise en charge du travail prématuré. Le rapport bénéfice/risque lorsque le chlorhydrate de lévalbutérol est administré pour la tocolyse n’a pas été établi. Des effets indésirables graves, y compris un œdème pulmonaire maternel, ont été rapportés pendant ou après le traitement du travail prématuré avec des bêta2 -agonistes, y compris l’albutérol racémique.
Mères allaitantes
Les concentrations plasmatiques de lévalbutérol après inhalation de doses thérapeutiques sont très faibles chez l’homme. On ne sait pas si le lévalbutérol est excrété dans le lait maternel.
En raison du potentiel de tumorigénicité montré pour l’albutérol racémique dans les études animales et du manque d’expérience de l’utilisation deXOPENEX solution pour inhalation par les mères qui allaitent, il convient de prendre la décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère. La prudence est de mise lorsqueXOPENEX solution pour inhalation est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
Patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus
La sécurité et l’efficacité de XOPENEX solution pour inhalation ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus lors d’un essai clinique adéquat et bien contrôlé .
Petits patients de moins de 6 ans
La solution pour inhalation XOPENEX n’est pas indiquée chez les petits patients de moins de 6 ans.
Les essais cliniques réalisés avec XOPENEX solution à inhaler dans ce groupe d’âge n’ont pas permis d’atteindre le critère principal d’efficacité et ont mis en évidence une augmentation du nombre d’effets indésirables liés à l’asthme après un traitement chronique par XOPENEX.
XOPENEX solution pour inhalation a été étudié chez 379 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans souffrant d’asthme ou d’une maladie réactive des voies respiratoires – (291 patients âgés de 2 à 5 ans et 88 patients âgés de la naissance à moins de 2 ans). Les données sur l’efficacité et l’innocuité de XOPENEX en solution pour inhalation dans ce groupe d’âge proviennent principalement d’une étude multicentrique de 3 semaines, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo (étude 1) menée auprès de 211 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans, dont 119 ont reçu XOPENEX en solution pour inhalation. Au cours de la période de traitement de 3 semaines, on a observé des différences non significatives dans le score total du questionnaire sur l’asthme chez l’enfant (PAQ) entre les groupes recevant XOPENEX solution pour inhalation 0,31 mg, XOPENEX solution pour inhalation 0,63 mg, l’albutérol racémique et le placebo. Des données supplémentaires sur l’innocuité après l’administration d’une dose chronique proviennent d’une étude multicentrique de 4 semaines, randomisée, en aveugle modifié et contrôlée par placebo (étude 2) menée auprès de 196 patients âgés de 0 à 3 ans, dont 63 ont reçu XOPENEX solution pour inhalation en mode ouvert. Dans ces deux études, les exacerbations de l’asthme survenues pendant le traitement, les réactions indésirables liées à l’asthme et les abandons de traitement pour cause d’asthme sont survenus à une fréquence plus élevée chez les sujets traités par XOPENEX Inhalation que chez les sujets témoins (tableau 5). Les autres effets indésirables étaient conformes à ceux observés dans la population de l’essai clinique composée de patients âgés de 6 ans et plus .
Tableau 5 : Réactions indésirables liées à l’asthme dans les essais cliniques de 3 et 4 semaines chez les enfants de la naissance à la naissance.semaines chez des enfants âgés de la naissance à < 6 ans
| . | Exacerbations de l’asthme* n (%) |
Arrêt du traitement pour cause d’asthme n (%) |
Effets indésirables liés à l’asthme** . n (%) |
|
| Étude 1 | ||||
| XOPENEX 0.31 mg, n=58 | 6 (10) | 4 (7) | – | |
| XOPENEX 0.63 mg, n=51 | 7 (14) | 6 (12) | – | Albutérol lacrymogène, n=52 | 3 (6) | 2 (4) | – |
| Placebo, n=50 | 2 (4) | 2 (4) | – | |
| Étude 2 | XOPENEX 0.31 mg, n=63 | – | 2 (3) | 6 (10) | Levalbutérol HFA en aérosol pour inhalation, n=65 | – | 1 (2) | 8 (12) | Placebo, n=68 | – | 0 | 3 (4) | *Exacerbation de l’asthme définie comme une aggravation des symptômes de l’asthme ou de la fonction pulmonaire ayant nécessité l’un des éléments suivants : visite au service des urgences, hospitalisation, intervention thérapeutique avec des stéroïdes oraux ou parentéraux, visite non programmée en clinique pour traiter les symptômes aigus de l’asthme **Inclut les termes préférés suivants (qu’ils soient considérés par l’investigateur comme étant liés ou non au médicament) : asthme, toux, hypoxie, état de mal asthmatique, tachypnée |
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de XOPENEX solution pour inhalation n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Seuls 5 patients âgés de 65 ans et plus ont été traités par XOPENEX solution pour inhalation dans une étude clinique de 4 semaines (n=2 pour 0,63 mg et n=3 pour 1,25 mg). Chez ces patients, une bronchodilatation a été observée après la première dose au jour 1 et après 4 semaines de traitement. En général, les patients âgés de 65 ans et plus doivent commencer à recevoir une dose de 0,63 mg de XOPENEX solution pour inhalation. Si cela est cliniquement justifié en raison d’une réponse bronchodilatatrice insuffisante, la dose de XOPENEX solution pour inhalation peut être augmentée chez les patients âgés selon la tolérance, conjointement avec une surveillance clinique et de laboratoire fréquente, jusqu’à la dose quotidienne maximale recommandée.
Insuffisance rénale
L’albutérol est connu pour être excrété de façon substantielle par le rein, et le risque de réactions toxiques peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il convient d’être prudent dans le choix de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.