PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le valacyclovir est un médicament antiviral actif contre les virus α-herpès .
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du valacyclovir et de l’aciclovir après l’administration orale de VALTREX a été étudiée dans 14 essais volontaires portant sur 283 adultes et dans 3 essais portant sur 112 sujets pédiatriques âgés de 1 mois à moins de 12 ans.
Pharmacocinétique chez l’adulte
Absorption et biodisponibilité
Après administration orale, le chlorhydrate de valacyclovir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et presque complètement transformé en aciclovir et en L-valine par le métabolisme intestinal et/ou hépatique de premier passage.
La biodisponibilité absolue de l’aciclovir après l’administration de VALTREX est de 54,5 % ± 9,1 %, déterminée après l’administration d’une dose orale de 1 gramme de VALTREX et d’une dose intraveineuse d’aciclovir de 350 mg à 12 volontaires sains. La biodisponibilité de l’acyclovir provenant de l’administration de VALTREX n’est pas modifiée par l’administration avec de la nourriture (30 minutes après un petit-déjeuner de 873 Kcal, qui comprenait 51 grammes de matières grasses).
Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de l’acyclovir après l’administration de VALTREX à des volontaires adultes en bonne santé sont présentées au tableau 3. On a observé une augmentation moins que proportionnelle à la dose de la concentration maximale d’aciclovir (Cmax) et de l’aire sous la courbe de concentration en temps de l’aciclovir (AUC) après l’administration d’une dose unique et de doses multiples (4 fois par jour) de VALTREX à partir de doses comprises entre 250 mg et 1 gramme.
Il n’y a pas d’accumulation d’aciclovir après l’administration de valacyclovir aux posologies recommandées chez les adultes ayant une fonction rénale normale.
Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques moyens (±SD) de l’aciclovir plasmatique après l’administration de VALTREX à des adultes volontaires sains
Distribution
La liaison du valacyclovir aux protéines plasmatiques humaines varie de 13,5 % à 17,9 %. La liaison de l’aciclovir aux protéines plasmatiques humaines varie de 9 % à 33 %.
Métabolisme
Le valacyclovir est converti en aciclovir et en L-valine par le métabolisme intestinal et/ou hépatique de premier passage. L’aciclovir est converti dans une faible mesure en métabolites inactifs par l’aldéhyde oxydase et par l’alcool et l’aldéhyde déshydrogénase. Ni le valacyclovir ni l’acyclovir ne sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450. Les concentrations plasmatiques de valacyclovir non converti sont faibles et transitoires, devenant généralement non quantifiables 3 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques maximales de valacyclovir sont généralement inférieures à 0,5 mcg/ml à toutes les doses. Après l’administration d’une dose unique de 1 gramme de VALTREX, les concentrations plasmatiques moyennes de valacyclovir observées étaient de 0,5, 0,4 et 0,8 mcg/mL chez des sujets présentant un dysfonctionnement hépatique, une insuffisance rénale et chez des sujets sains ayant reçu de la cimétidine et du probénécide en concomitance, respectivement.
Elimination
L’élimination pharmacocinétique de l’aciclovir délivré par le valacyclovir est conforme à l’expérience antérieure de l’aciclovir intraveineux et oral. Après l’administration orale d’une dose unique de 1 gramme de valacyclovir radiomarqué à 4 sujets sains, 46 % et 47 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les urines et les fèces, respectivement, en 96 heures. L’acyclovir représentait 89 % de la radioactivité excrétée dans l’urine. La clairance rénale de l’aciclovir après l’administration d’une dose unique de 1 gramme de VALTREX à 12 sujets sains était d’environ 255 ± 86 ml/min, ce qui représente 42 % de la clairance plasmatique apparente totale de l’aciclovir.
La demi-vie d’élimination plasmatique de l’aciclovir était généralement en moyenne de 2,5 à 3.3 heures dans tous les essais de VALTREX chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
Populations spécifiques
Patients atteints d’insuffisance rénale
Une réduction de la posologie est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Après l’administration de VALTREX à des sujets atteints d’IRT, la demi-vie moyenne de l’aciclovir est d’environ 14 heures. Pendant l’hémodialyse, la demi-vie de l’acyclovir est d’environ 4 heures. Environ un tiers de l’acyclovir présent dans l’organisme est éliminé par dialyse au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures. La clairance plasmatique apparente de l’aciclovir chez les sujets dialysés était de 86,3 ± 21,3 ml/min/1,73 m2, contre 679,16 ± 162,76 ml/min/1,73 m2 chez les sujets sains.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
L’administration de VALTREX à des sujets atteints d’une maladie hépatique modérée (cirrhose prouvée par biopsie) ou sévère (avec et sans ascite et cirrhose prouvée par biopsie) a indiqué que la vitesse mais pas l’étendue de la conversion du valacyclovir en aciclovir est réduite, et que la demi-vie de l’aciclovir n’est pas affectée. Une modification de la posologie n’est pas recommandée pour les patients atteints de cirrhose.
Patients atteints d’une maladie liée au VIH-1
Chez 9 sujets atteints d’une maladie liée au VIH-1 et ayant un nombre de cellules CD4+ inférieur à 150 cellules/mm3 qui ont reçu VALTREX à la dose de 1 gramme 4 fois par jour pendant 30 jours, la pharmacocinétique du valacyclovir et de l’aciclovir n’était pas différente de celle observée chez les sujets sains.
Patients gériatriques
Après administration d’une dose unique de 1 gramme de VALTREX chez des sujets gériatriques en bonne santé, la demi-vie de l’aciclovir était de 3,11 ± 0,51 heures, contre 2,91 ± 0,63 heures chez des sujets adultes plus jeunes en bonne santé. La pharmacocinétique de l’acyclovir après l’administration orale d’une dose unique et de doses multiples de VALTREX chez les sujets âgés varie selon la fonction rénale. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients gériatriques, en fonction du statut rénal sous-jacent du patient .
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de l’aciclovir a été évaluée chez un total de 98 sujets pédiatriques (âgés de 1 mois à moins de 12 ans) après l’administration de la première dose d’une suspension orale extemporanée de valacyclovir . Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de l’aciclovir après une dose de 20 mg/kg sont fournies dans le tableau 4.
Tableau 4. Estimations moyennes (±SD) des paramètres pharmacocinétiques de l’aciclovir plasmatique après l’administration d’une première dose de 20 mg/kg de suspension orale de valacyclovir à des sujets pédiatriques, par rapport à une dose unique de VALACYCLOVRE. Dose unique de 1 gramme de VALTREX à des adultes
Etudes d’interactions médicamenteuses
Lorsque VALTREX est coadministré avec des antiacides, de la cimétidine et/ou du probénicide, de la digoxine ou des diurétiques thiazidiques chez des patients ayant une fonction rénale normale, les effets ne sont pas considérés comme ayant une importance clinique (voir ci-dessous). Par conséquent, lorsque VALTREX est coadministré avec ces médicaments chez des patients ayant une fonction rénale normale, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé.
Antacides
La pharmacocinétique de l’aciclovir après une dose unique de VALTREX (1 gramme) n’a pas été modifiée par la coadministration d’une dose unique d’antiacides (Al3+ ou Mg++).
Cimétidine
La Cmax et l’ASC de l’aciclovir après une dose unique de VALTREX (1 gramme) ont augmenté de 8 % et 32 %, respectivement, après une dose unique de cimétidine (800 mg).
Cimétidine plus probénécide
La Cmax et l’ASC de l’aciclovir après une dose unique de VALTREX (1 gramme) ont augmenté de 30 % et 78 %, respectivement, après une association de cimétidine et de probénécide, principalement en raison d’une réduction de la clairance rénale de l’aciclovir.
Digoxine
La pharmacocinétique de la digoxine n’a pas été affectée par la coadministration de VALTREX 1 gramme 3 fois par jour, et la pharmacocinétique de l’aciclovir après une dose unique de VALTREX (1 gramme) n’a pas été modifiée par la coadministration de digoxine (2 doses de 0.75 mg).
Probénécide
La Cmax et l’ASC de l’aciclovir après une dose unique de VALTREX (1 gramme) ont augmenté de 22 % et 49 %, respectivement, après la prise de probénécide (1 gramme).
Diurétiques thiazidiques
La pharmacocinétique de l’aciclovir après une dose unique de VALTREX (1 gramme) n’a pas été modifiée par la coadministration de doses multiples de diurétiques thiazidiques.
Microbiologie
Mécanisme d’action
Le valacyclovir est un inhibiteur de l’ADN polymérase de type analogue désoxynucléosidique. Le chlorhydrate de valacyclovir est rapidement converti en acyclovir, qui a démontré une activité antivirale contre le HSV de type 1 (HSV-1) et 2 (HSV-2) et le VZV à la fois en culture cellulaire et in vivo.
L’acyclovir est un désoxynucléoside purique synthétique qui est phosphorylé de manière intracellulaire par la thymidine kinase (TK ; pUL23) codée par le virus de l’HSV ou du VZV en acyclovir monophosphate, un analogue nucléotidique. Le monophosphate est ensuite converti en diphosphate par la guanylate kinase cellulaire et en triphosphate par un certain nombre d’enzymes cellulaires. Dans les tests biochimiques, l’acyclovir triphosphate inhibe la réplication de l’ADN viral de l’α-herpès. Ceci est réalisé de 3 façons : 1) inhibition compétitive de l’ADN polymérase virale, 2) incorporation et terminaison de la chaîne d’ADN virale en croissance, et 3) inactivation de l’ADN polymérase virale. L’activité antivirale plus importante de l’aciclovir contre le HSV par rapport au VZV est due à sa phosphorylation plus efficace par la TK virale.
Activité antivirale
La relation quantitative entre la sensibilité des herpèsvirus aux antiviraux en culture cellulaire et la réponse clinique au traitement n’a pas été établie chez l’homme, et les tests de sensibilité aux virus n’ont pas été standardisés. Les résultats des tests de sensibilité, exprimés par la concentration de médicament nécessaire pour inhiber de 50 % la croissance du virus en culture cellulaire (CE50), varient considérablement en fonction d’un certain nombre de facteurs. En utilisant des tests de réduction des plaques, les valeurs de la CE50 contre les isolats du virus de l’herpès simplex varient de 0,09 à 60 microM (0,02 à 13,5 mcg/mL) pour HSV-1 et de 0,04 à 44 microM (0,01 à 9,9 mcg/mL) pour HSV-2. Les valeurs de la CE50 de l’acyclovir contre la plupart des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VZV vont de 0,53 à 48 microM (0,12 à 10,8 mcg/mL). L’acyclovir démontre également une activité contre la souche vaccinale Oka du VZV avec une valeur moyenne de CE50 de 6 microM (1,35 mcg/mL).
Résistance
En culture cellulaire
Des souches de HSV-1, HSV-2 et VZV résistantes à l’acyclovir ont été isolées en culture cellulaire. Les HSV et VZV résistants à l’acyclovir résultaient de mutations dans les gènes viraux de la thymidine kinase (TK, pUL23) et de l’ADN polymérase (POL ; pUL30). Des décalages de cadre ont été fréquemment isolés et entraînent une troncature prématurée du produit TK du HSV, avec pour conséquence une moindre sensibilité à l’acyclovir. Les mutations du gène de la TK virale peuvent entraîner une perte complète de l’activité de la TK (TK négative), des niveaux réduits d’activité de la TK (TK partielle), ou une altération de la capacité de la TK virale à phosphoryler le médicament sans perte équivalente de la capacité à phosphoryler la thymidine (TK altérée).
Patients infectés par le HSV
Des isolats cliniques de HSV-1 et de HSV-2 obtenus à partir de patients ayant échoué le traitement de leurs infections par les α-herpès virus ont été évalués pour les changements génotypiques dans les gènes TK et POL et pour la résistance phénotypique à l’acyclovir. Des isolats de HSV présentant des mutations de type frameshift et des substitutions associées à la résistance dans les gènes TK et POL ont été identifiés. La possibilité d’une résistance virale à l’aciclovir doit être envisagée chez les patients qui ne répondent pas ou qui présentent une excrétion virale récurrente pendant le traitement.
Résistance croisée
Une résistance croisée a été observée parmi les isolats de HSV porteurs de mutations de décalage de cadre et de substitutions associées à la résistance, qui confèrent une sensibilité réduite au penciclovir, au famciclovir et au foscarnet.
Etudes cliniques
L’herpès labial (Herpes Labialis)
Deux essais cliniques en double aveugle, contrôlés par placebo, ont été menés chez 1 856 adultes et adolescents en bonne santé (âgés de plus ou moins 12 ans) ayant des antécédents d’herpès labial récurrent. Les sujets ont initié eux-mêmes le traitement dès les premiers symptômes et avant tout signe d’herpès labial. La majorité des sujets ont initié le traitement dans les 2 heures suivant l’apparition des symptômes. Les sujets ont été randomisés entre VALTREX 2 grammes deux fois par jour le jour 1 suivi d’un placebo le jour 2, VALTREX 2 grammes deux fois par jour le jour 1 suivi d’un gramme deux fois par jour le jour 2, ou un placebo les jours 1 et 2.
La durée moyenne des épisodes d’herpès labial était d’environ 1 jour plus courte chez les sujets traités par rapport au placebo. Le régime de 2 jours n’a pas offert de bénéfice supplémentaire par rapport au régime d’un jour.
Aucune différence significative n’a été observée entre les sujets recevant VALTREX ou le placebo dans la prévention de la progression des lésions d’herpès labial au-delà du stade papuleux.
Infections herpétiques génitales
Premier épisode
Six cent quarante-trois adultes immunocompétents présentant un premier épisode d’herpès génital et se présentant dans les 72 heures suivant l’apparition des symptômes ont été randomisés dans le cadre d’un essai en double aveugle pour recevoir pendant 10 jours VALTREX 1 gramme deux fois par jour (n = 323) ou de l’acyclovir oral 200 mg 5 fois par jour (n = 320). Pour les deux groupes de traitement, le délai médian de guérison des lésions était de 9 jours, le délai médian d’arrêt de la douleur était de 5 jours et le délai médian d’arrêt de l’excrétion virale était de 3 jours.
Episodes récurrents
Trois essais en double aveugle (dont 2 contrôlés par placebo) chez des adultes immunocompétents présentant un herpès génital récurrent ont été réalisés. Les sujets ont initié eux-mêmes le traitement dans les 24 heures suivant le premier signe ou symptôme d’un épisode d’herpès génital récurrent.
Dans 1 essai, les sujets ont été randomisés pour recevoir 5 jours de traitement avec VALTREX 500 mg deux fois par jour (n = 360) ou un placebo (n = 259). Le délai médian de guérison des lésions était de 4 jours dans le groupe recevant VALTREX 500 mg contre 6 jours dans le groupe placebo, et le délai médian d’arrêt de l’excrétion virale chez les sujets ayant au moins une culture positive (42 % de la population globale de l’essai) était de 2 jours dans le groupe recevant VALTREX 500 mg contre 4 jours dans le groupe placebo. Le délai médian d’arrêt de la douleur était de 3 jours dans le groupe recevant VALTREX 500 mg contre 4 jours dans le groupe placebo. Les résultats soutenant l’efficacité ont été reproduits dans un deuxième essai.
Dans un troisième essai, les sujets ont été randomisés pour recevoir VALTREX 500 mg deux fois par jour pendant 5 jours (n = 398) ou VALTREX 500 mg deux fois par jour pendant 3 jours (et un placebo correspondant deux fois par jour pendant 2 jours supplémentaires) (n = 402). Le temps médian de guérison des lésions était d’environ 4½ jours dans les deux groupes de traitement. Le délai médian d’arrêt de la douleur était d’environ 3 jours dans les deux groupes de traitement.
Traitement suppressif
Deux essais cliniques ont été menés, l’un chez des adultes immunocompétents et l’autre chez des adultes infectés par le VIH-1.
Un essai en double aveugle, d’une durée de 12 mois, contrôlé par placebo et actif, a recruté des adultes immunocompétents ayant des antécédents de 6 récidives ou plus par an. Les résultats pour la population globale de l’essai sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5. Taux de récidive chez les adultes immunocompétents à 6 et 12 mois
Les sujets ayant 9 récidives ou moins par an ont présenté des résultats comparables avec VALTREX 500 mg une fois par jour.
Dans un deuxième essai, 293 adultes infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral stable et ayant des antécédents de 4 récurrences ou plus d’herpès ano-génital par an ont été randomisés pour recevoir soit VALTREX 500 mg deux fois par jour (n = 194), soit un placebo équivalent (n = 99) pendant 6 mois. La durée médiane de l’herpès génital récurrent chez les sujets inscrits était de 8 ans, et le nombre médian de récurrences dans l’année précédant l’inscription était de 5. Dans l’ensemble, l’ARN médian du VIH-1 avant l’essai était de 2,6 log10 copies/mL. Parmi les sujets ayant reçu VALTREX, le nombre médian de cellules CD4+ avant l’essai était de 336 cellules/mm3 ; 11 % avaient moins de 100 cellules/mm3, 16 % avaient de 100 à 199 cellules/mm3, 42 % avaient de 200 à 499 cellules/mm3 et 31 % avaient plus de 500 cellules/mm3 ou plus. Les résultats pour la population globale de l’essai sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6. Taux de récidive chez les adultes infectés par le VIH-1 à 6 mois
| Outcome | VALTREX 500 mg deux fois par jour (n = 194) |
Placebo (n = 99) |
| Sans récidive | 65% | 26% |
| Récidives | 17% | 57% | Unknowna | 18% | 17% |
| a Includes lost to follow-suivi, les abandons pour cause d’effets indésirables et les retraits de consentement. | ||
Réduction de la transmission de l’herpès génital
Un essai en double aveugle, contrôlée par placebo visant à évaluer la transmission de l’herpès génital a été menée chez 1 484 couples adultes monogames, hétérosexuels et immunocompétents. Les couples étaient discordants pour l’infection par le HSV-2. Le partenaire source avait des antécédents de 9 épisodes d’herpès génital ou moins par an. Les deux partenaires ont reçu des conseils sur les pratiques sexuelles sûres et ont été invités à utiliser des préservatifs pendant toute la durée de l’essai. Les partenaires sources ont été randomisés pour recevoir soit VALTREX 500 mg une fois par jour, soit un placebo une fois par jour pendant 8 mois. Le critère principal d’efficacité était l’acquisition symptomatique du HSV-2 chez les partenaires sensibles. L’acquisition globale du HSV-2 a été définie comme l’acquisition symptomatique du HSV-2 et/ou la séroconversion du HSV-2 chez les partenaires sensibles. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 7.
Tableau 7. Pourcentage de partenaires réceptifs ayant acquis le HSV-2 défini par le critère principal et certains critères secondaires
Herpès Zoster
Deux essais cliniques randomisés en double aveugle ont été menés chez des adultes immunocompétents atteints de zona localisé. VALTREX a été comparé à un placebo chez les sujets âgés de moins de 50 ans et à l’acyclovir oral chez les sujets âgés de plus de 50 ans. Tous les sujets ont été traités dans les 72 heures suivant l’apparition de l’éruption zostérienne. Chez les sujets âgés de moins de 50 ans, le délai médian d’arrêt de la formation de nouvelles lésions était de 2 jours chez les sujets traités par VALTREX comparativement à 3 jours chez les sujets traités par placebo. Chez les sujets âgés de plus de 50 ans, le délai médian d’arrêt de la formation de nouvelles lésions était de 3 jours chez les sujets traités soit par VALTREX, soit par l’acyclovir oral. Chez les sujets âgés de moins de 50 ans, aucune différence n’a été constatée en ce qui concerne la durée de la douleur après la guérison (névralgie post-herpétique) entre les receveurs de VALTREX et ceux du placebo. Chez les sujets âgés de plus de 50 ans, parmi les 83 % qui ont signalé une douleur après la guérison (névralgie post-herpétique), la durée médiane de la douleur après la guérison (IC à 95 %) en jours était de : 40 (31, 51), 43 (36, 55) et 59 (41, 77) pour VALTREX 7 jours, VALTREX 14 jours et l’aciclovir oral 7 jours, respectivement.
Varicelle
L’utilisation de VALTREX pour le traitement de la varicelle chez les sujets pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans est basée sur des données pharmacocinétiques à dose unique et des données d’innocuité à doses multiples provenant d’un essai ouvert avec le valacyclovir et appuyées par des données d’innocuité et d’efficacité extrapolées provenant de 3 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, évaluant l’acyclovir oral chez les sujets pédiatriques.
L’essai pharmacocinétique à dose unique et d’innocuité à doses multiples a recruté 27 sujets pédiatriques âgés de 1 à moins de 12 ans présentant une suspicion clinique d’infection par le VZV. Chaque sujet a reçu une dose de valacyclovir en suspension orale, 20 mg/kg 3 fois par jour pendant 5 jours. Les expositions systémiques à l’acyclovir chez les sujets pédiatriques ayant reçu la suspension orale de valacyclovir ont été comparées aux expositions systémiques historiques à l’acyclovir chez les adultes immunocompétents recevant la forme posologique orale solide de valacyclovir ou d’acyclovir pour le traitement du zona. Les expositions quotidiennes moyennes projetées à l’aciclovir chez les sujets pédiatriques dans tous les groupes d’âge (de 1 à moins de 12 ans) étaient inférieures (Cmax : ↓13 %, ASC : ↓30 %) aux expositions historiques quotidiennes moyennes chez les adultes recevant du valacyclovir 1 gramme 3 fois par jour, mais étaient supérieures (ASC quotidienne : 50 %) aux expositions historiques quotidiennes moyennes chez les adultes recevant de l’aciclovir 800 mg 5 fois par jour. Les expositions quotidiennes projetées chez les sujets pédiatriques étaient supérieures (ASC quotidienne : environ 100 %) aux expositions observées chez les sujets pédiatriques immunocompétents recevant de l’acyclovir 20 mg/kg 4 fois par jour pour le traitement de la varicelle. Sur la base des données de pharmacocinétique et d’innocuité de cet essai et des données d’innocuité et d’efficacité extrapolées des essais sur l’acyclovir, le valacyclovir oral 20 mg/kg 3 fois par jour pendant 5 jours (sans dépasser 1 gramme 3 fois par jour) est recommandé pour le traitement de la varicelle chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans. L’efficacité et la sécurité de l’acyclovir pour le traitement de la varicelle chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ayant pas été établies, les données d’efficacité ne peuvent pas être extrapolées pour soutenir le traitement par le valacyclovir chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints de varicelle. Le valacyclovir n’est pas non plus recommandé pour le traitement de l’herpès zoster chez les enfants car les données de sécurité jusqu’à une durée de 7 jours ne sont pas disponibles .