Une nouvelle génération de médicaments contre les maux de tête

Peter Goadsby était assis dans le public, intrigué. Cet étudiant en médecine australien était venu à Lund, en Suède, pour une conférence en juin 1985. Il étudiait la migraine, et au cours de cet exposé sur le système trigémino-vasculaire – le réseau de nerfs reliés aux vaisseaux sanguins de la tête – il a eu un déclic. Cette voie, a-t-il réalisé, pourrait être un moyen de comprendre la migraine.

Il s’est présenté à l’orateur, un médecin de l’hôpital universitaire local nommé Lars Edvinsson. Autour d’un café, les deux hommes ont discuté des biomarqueurs potentiels de la migraine dans le système trigéminovasculaire – notamment une molécule appelée peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) qui avait été découverte quelques années auparavant. Le CGRP est un neuropeptide, que les neurones utilisent pour communiquer, et M. Edvinsson soupçonnait qu’il jouait un rôle clé dans la migraine. Cette conversation a lancé un partenariat qui a jeté les bases cliniques d’une classe de médicaments qui, 35 ans plus tard, soulagent les personnes souffrant de migraine.

« Cela a commencé par la recherche d’un marqueur, par la question de savoir ce qui pouvait être impliqué dans la douleur », explique Goadsby, aujourd’hui neurologue au King’s College de Londres. « Cela a fini par être plus grand que cela. »

Depuis 2018, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé six médicaments qui bloquent soit le CGRP, soit son récepteur. Ces médicaments ont une efficacité similaire à celle des traitements actuels, mais ils ont eu un impact spectaculaire, grâce à leur manque relatif d’effets secondaires et au fait qu’ils fonctionnent pour de nombreuses personnes pour lesquelles les autres médicaments échouent. « Ils ne fonctionnent pas pour tout le monde, loin de là », déclare Andrew Charles, neurologue à l’université de Californie à Los Angeles. « Mais le potentiel de ce type de réponse qui change la vie est vraiment quelque chose que je n’ai jamais connu auparavant. »

Les chercheurs cherchent maintenant à traiter d’autres types de maux de tête avec les mêmes médicaments ciblant le CGRP. Mais malgré le succès de ces médicaments, le rôle du CGRP dans la migraine n’est pas entièrement compris. En sondant la façon dont la molécule contribue à l’hypersensibilité aux entrées sensorielles qui est caractéristique de la migraine, les chercheurs démêlent les fondements complexes de la maladie – ce qui pourrait conduire à encore plus de thérapies pour la migraine.

Commun mais complexe

La migraine est un trouble neurologique commun, qui touche environ 14% de la population mondiale. Elle est également très débilitante. Les crises de migraine peuvent durer des heures, voire des jours, et provoquer des douleurs intenses ainsi qu’une sensibilité à la lumière, au son, à l’odeur et au toucher. Les personnes concernées doivent souvent faire face à des nausées et des vomissements, et environ un quart d’entre elles éprouvent également des troubles visuels appelés aura. Au total, la migraine arrive en deuxième position, derrière les lombalgies, en termes d’années perdues pour cause d’invalidité, les dépenses médicales et la perte de productivité étant estimées à environ 80 milliards de dollars par an aux États-Unis. « Je ne pense pas que l’on apprécie assez largement à quel point la migraine est gênante », déclare Goadsby.

Malheureusement, parce que la migraine est si complexe, elle s’est avérée être une condition difficile à traiter. De nombreux traitements de la migraine sont des médicaments destinés à d’autres maladies. Les antidépresseurs, les anticonvulsivants, les médicaments hypotenseurs et l’onabotulinumtoxine A – autrement appelée Botox – sont tous utilisés pour prévenir la migraine. Dans les années 1990, une classe de médicaments spécifiques à la migraine, les triptans, a vu le jour. Ceux-ci traitent les crises au moment où elles se produisent en activant les récepteurs de la sérotonine, et procurent au moins deux heures de soulagement de la douleur pour jusqu’à la moitié des personnes souffrant de migraine.

Les médicaments ciblant le CGRP sont tout aussi efficaces. Chez ceux qui les prennent pour prévenir la migraine, ils cessent presque entièrement les crises pour environ 25 % des personnes, dit Edvinsson. Environ 50 % des personnes interrogées font état d’une amélioration modérée, avec moins de crises, et les autres ne réagissent pas du tout. « En général, ces médicaments ne sont pas plus efficaces que les médicaments dont nous disposons déjà », déclare Jes Olesen, neurologue à l’université de Copenhague. « Mais les nouveaux médicaments présentent d’énormes avantages. »

Les médicaments précédents comportent un risque d’effets secondaires, et même les triptans spécifiques à la migraine peuvent provoquer des nausées, une augmentation du rythme cardiaque et de la fatigue. Mais les médicaments ciblant le CGRP utilisés pour traiter les attaques aiguës semblent jusqu’à présent ne provoquer que des effets secondaires mineurs, comme la constipation, chez une petite fraction de personnes.

On craint toutefois que, le CGRP étant également un puissant dilatateur des vaisseaux sanguins, son blocage puisse augmenter le risque à long terme d’accident vasculaire cérébral ou de crise cardiaque. « La plus grande question est de savoir si les personnes qui prennent des médicaments à base de CGRP depuis longtemps ont des effets secondaires cardiovasculaires », déclare Susan Brain, pharmacologue au King’s College de Londres. Des indices d’effets cardiovasculaires indésirables ont été observés chez la souris, chez qui le traitement par des antagonistes des récepteurs du CGRP a aggravé l’accident vasculaire cérébral1, mais les études menées chez l’homme n’ont pas encore mis en évidence de problème. Comme le souligne Brain, cela pourrait être dû au fait que la plupart des personnes souffrant de migraine ont moins de 50 ans et commencent donc le traitement avec un risque relativement faible de maladie cardiovasculaire.

Un autre avantage des médicaments ciblant le CGRP est qu’ils exploitent un mécanisme différent des thérapies précédentes. « Nous avons besoin de nombreux médicaments différents parce qu’une taille unique ne convient pas à tous », explique Olesen. Pour les personnes qui ont essayé tous les autres médicaments contre la migraine sans succès, les médicaments bloquant le CGRP pourraient apporter un soulagement désespérément nécessaire.

Journey of discovery

Seulement après la découverte du CGRP en 1982, Edvinsson et d’autres chercheurs ont constaté qu’il était présent dans la moitié des nerfs du ganglion trigéminal – une structure de corps cellulaires qui se trouve derrière le visage et sert de plaque tournante sensorielle du visage et de la tête.

À l’époque, la migraine était considérée comme une maladie vasculaire, liée à la régulation du flux sanguin dans le cerveau. Comme le CGRP était connu pour dilater les vaisseaux sanguins, Edvinsson a raisonné que cette molécule pouvait être liée à la migraine. Bien que la recherche indique désormais que la migraine est plutôt d’origine neurologique, le CGRP s’avérerait tout de même jouer un rôle clé dans la migraine.

Après leur rencontre à Lund, Goadsby a travaillé avec Edvinsson pour passer de l’étude de modèles animaux et d’échantillons de tissus à celle de patients. La paire a prélevé des échantillons de sang dans la veine jugulaire de personnes subissant une crise de migraine, puis à nouveau lorsque la douleur s’est atténuée. Ils ont constaté que les niveaux de CGRP étaient élevés pendant la crise, avant de retomber à la normale une fois la crise terminée2. Ils ont publié leurs résultats en 1990, avant de renforcer le lien trois ans plus tard dans une étude montrant que le sumatriptan, l’un des nouveaux triptans antimigraineux de l’époque, réduit les niveaux de CGRP3.

Le lien a encore été cimenté en 2002, lorsqu’une équipe de chercheurs a déclenché une crise chez des personnes sensibles à la migraine en injectant du CGRP4. « Quand la substance peut faire cela », dit Olesen, qui a participé à l’étude, « alors vous savez que vous êtes à peu près en affaires. »

Deux ans plus tard, Olesen a dirigé une étude de preuve de concept montrant qu’une petite molécule bloquant le récepteur du CGRP pouvait atténuer les symptômes d’une crise de migraine5. D’autres molécules similaires et plus efficaces, connues sous le nom de gepants, ont été identifiées par la suite. Deux d’entre elles ont reçu l’approbation de la FDA en décembre 2019 et février 2020 pour le traitement de la migraine aiguë, sous forme de comprimés pris par voie orale au début d’une crise. La FDA a également approuvé quatre anticorps monoclonaux anti-CGRP pour la prévention de la migraine : trois en 2018 et un en février 2020. Ceux-ci doivent être injectés mensuellement ou trimestriellement.

Décortiquer le mécanisme

Tous ces médicaments sont conçus pour empêcher le CGRP d’atteindre son récepteur, soit en bloquant le récepteur, soit en se liant au CGRP lui-même. Mais on ne sait pas exactement comment cela affecte la migraine.

On ne sait toujours pas si les médicaments bloquent le CGRP dans le système nerveux central (SNC ; le cerveau et la moelle épinière) ou dans le système nerveux périphérique : aucune preuve ne pointe de manière concluante dans un sens ou dans l’autre. Il semble peu probable que le mécanisme fondamental d’un trouble aussi complexe que la migraine réside uniquement dans les nerfs périphériques, estime Goadsby.

Les expériences de Rodent suggèrent que le CGRP agit bien dans le cerveau. Mais le SNC est protégé par la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui empêche les grosses particules – comme les anticorps du CGRP – de pénétrer. Les gépants sont beaucoup plus petits : si les anticorps avaient la taille d’un ballon de football américain, les gépants seraient aussi petits qu’un grain de riz, explique M. Edvinsson. Même ainsi, seule une petite proportion d’entre eux passe à travers la BHE.

La plupart des chercheurs sur la migraine soupçonnent donc que ces médicaments interfèrent avec le CGRP en dehors du SNC, comme dans les nerfs trigéminaux ou les méninges – les couches entre le cerveau et le crâne – où la douleur migraineuse pourrait trouver son origine.

La théorie la plus simple est peut-être que le CGRP sensibilise ces nerfs périphériques, qui envoient à leur tour des signaux au SNC qui induisent la douleur et la sensibilité aux stimuli sensoriels associés à la migraine. La question pour les chercheurs est maintenant de savoir « comment il fait exactement cela », explique Andrew Russo, neuroscientifique à l’Université de l’Iowa à Iowa City.

Une possibilité est que lorsque le CGRP se lie à son récepteur, il sensibilise les nerfs en augmentant leur taux d’allumage. En outre, comme le proposent Russo et d’autres, le CGRP pourrait déclencher une réponse inflammatoire. Par exemple, le CGRP pourrait amener les cellules gliales (cellules non neuronales du système nerveux) et les cellules immunitaires voisines à libérer des composés inflammatoires, comme des cytokines. Ces composés pourraient modifier l’environnement des terminaisons nerveuses et les rendre plus sensibles aux entrées sensorielles. Le CGRP pourrait également induire la libération de tels composés par les cellules vasculaires des vaisseaux sanguins.

En outre, le CGRP pourrait activer les récepteurs de la douleur en dilatant les vaisseaux sanguins. Lorsque les vaisseaux se dilatent dans le ganglion trigéminal, dit Russo, ils pourraient pousser sur les récepteurs de la douleur sur les nerfs adjacents. Ces récepteurs répondent à la pression et libèrent des signaux de douleur, qui à leur tour déclenchent la libération de plus de CGRP dans une boucle de rétroaction.

Même le tractus gastro-intestinal pourrait être impliqué dans la façon dont le CGRP agit dans la migraine. Chez certaines personnes, certains aliments peuvent provoquer une crise de migraine. L’anticorps anti-CGRP erenumab peut provoquer une constipation, et une étude cosignée par Olesen a montré que l’injection de CGRP entraînait des problèmes gastro-intestinaux tels que des diarrhées. « Il est possible que le CGRP agisse dans le tractus gastro-intestinal, et que cela déclenche des crises chez certaines personnes », explique Greg Dussor, neuroscientifique à l’Université du Texas à Dallas.

Au delà de la migraine

Malgré l’incertitude persistante sur la façon exacte dont les médicaments ciblant le CGRP soulagent la migraine, les chercheurs et les cliniciens explorent la possibilité de les faire fonctionner plus largement. Par exemple, alors que les anticorps anti-CGRP préviennent les crises de migraine et que les gepants traitent les crises aiguës, au moins un médicament pourrait faire les deux. En mars, la société Biohaven Pharmaceuticals de New Haven, dans le Connecticut, a révélé les résultats prometteurs d’un essai de phase III sur la prévention de la migraine avec le rimegepant, un gépant déjà autorisé pour traiter la migraine aiguë. Contrairement aux anticorps, qui doivent être injectés, le rimegepant se présente sous forme de pilule, et serait plus facile à prendre. « Cela commence à estomper la distinction entre le traitement aigu et le traitement préventif », dit Charles.

Les chercheurs explorent également l’utilisation de médicaments ciblant le CGRP chez les enfants migraineux. Des essais cliniques de l’anticorps erenumab chez les enfants sont en cours de recrutement. Avant cela, Charles a déjà traité certains enfants avec ces médicaments. « Notre expérience pratique chez les enfants montre qu’ils peuvent être très efficaces », dit-il. « Mais nous ne l’avons pas systématiquement prouvé. »

Les médicaments trouvent également leur utilité pour soulager d’autres troubles de la tête invalidants, comme les céphalées en grappe, dans lesquelles une douleur intense peut frapper plusieurs fois par jour pendant des semaines, voire des mois. En 2018, une étude a montré que l’injection de CGRP à des personnes souffrant de céphalées en grappe induisait une attaque6. L’année suivante, à la suite d’un essai clinique, la FDA a approuvé l’utilisation de l’anticorps CGRP galcanezumab pour traiter les céphalées en grappe épisodiques.

Le CGRP pourrait également s’avérer être une cible utile dans le traitement des maux de tête qui surviennent après un traumatisme crânien. « Il y a de très bonnes chances qu’il soit utile pour les céphalées post-traumatiques », déclare Charles. De nombreux symptômes de commotion cérébrale, comme les vertiges et la sensibilité à la lumière, sont similaires à ceux qui accompagnent une migraine, et les chercheurs ont montré que les anticorps anti-CGRP peuvent prévenir l’apparition de ces symptômes chez les rongeurs ayant subi une commotion cérébrale. En juin, des chercheurs ont publié le premier essai clinique démontrant que l’anticorps anti-CGRP erenumab pourrait contribuer à réduire la fréquence des maux de tête post-traumatiques chez les personnes7.

On est moins optimiste, cependant, pour les céphalées de tension. Celles-ci sont fondamentalement différentes de la migraine, explique Goadsby. Les personnes souffrant de céphalées de tension ont tendance à n’avoir que de la douleur et aucune hypersensibilité, et se concentrer sur une tâche peut les soulager – l’effet inverse de celui observé dans la migraine. Certains chercheurs sont un peu plus optimistes. Russo, par exemple, note que certaines crises de migraine commencent par une céphalée de tension, ce qui suggère qu’il pourrait y avoir un certain chevauchement biologique. Et Dussor souligne que les céphalées de tension pourraient être associées à la contraction des muscles du cou et de la tête, ce qui peut affecter les fibres nerveuses sensorielles environnantes et libérer le CGRP. Mais on ne sait pas exactement quel rôle le CGRP peut jouer, le cas échéant. « Pour les céphalées de tension, je ne pense pas que cela va fonctionner », a déclaré Russo. « Mais ce sera fascinant de le découvrir. »

Vastes possibilités

Le CGRP n’est pas la seule molécule impliquée dans la migraine. « Il se trouve simplement que c’est celle qui a été identifiée très tôt », précise le Dr Dussor. Le fait même que les médicaments qui ciblent le CGRP ne fonctionnent pas pour toutes les personnes atteintes de migraine – et n’éliminent généralement pas complètement la migraine même chez celles qui y répondent – suggère que d’autres molécules sont impliquées. « Ce trouble est trop complexe pour être celui d’un seul peptide », dit-il.

Un autre neuropeptide qui captive déjà les chercheurs est le peptide activateur de l’adénylate cyclase hypophysaire (PACAP). Comme le CGRP, c’est un vasodilatateur présent dans le nerf trijumeau. Et comme le CGRP, les niveaux de PACAP augmentent pendant les crises de migraine. En outre, les injections de PACAP peuvent provoquer des crises de type migraineux chez les personnes qui ont déjà eu des migraines, et des maux de tête légers à modérés chez les autres. En conséquence, plusieurs entreprises pharmaceutiques développent et testent des anticorps contre le PACAP dans le cadre d’essais cliniques.

Le PACAP pourrait n’être qu’un début. Il existe déjà 100 neuropeptides connus, et plus de 1 000 peptides au total sont codés dans le génome humain. La plupart d’entre eux n’ont probablement aucun lien avec la migraine, mais ce grand nombre suggère des possibilités ouvertes. « Je pense qu’il y aura de nombreux autres peptides impliqués dans la migraine », déclare Russo, qui a identifié une douzaine de candidats. De multiples peptides pourraient signifier de multiples médicaments bloquant les peptides – et un soulagement pour ceux qui ne répondent pas aux médicaments anti-CGRP.

L’histoire du CGRP a été celle d’un succès. Avant lui, sans rien de concret pour quantifier ou définir le trouble, la migraine avait été accueillie avec une attitude dédaigneuse, selon les chercheurs sur la migraine. « La découverte que le CGRP était impliqué dans la migraine est si importante parce que c’était la première étape pour établir la biochimie derrière la migraine », dit Russo.

Le voyage a été particulièrement gratifiant pour Edvinsson et Goadsby, qui ont passé leur carrière à diriger la traduction de la recherche fondamentale en un médicament qu’ils utilisent maintenant pour traiter les patients. « Je n’aurais jamais cru que je vivrais un jour où je rédigerais une ordonnance pour un médicament dont j’ai eu l’idée », déclare M. Goadsby. Selon M. Edvinsson, les patients écrivent des lettres et envoient des fleurs pour exprimer leur gratitude. « C’est comme si leur vie avait été grise, et que soudain ils voyaient le soleil. »