Thrombocytose
Ce que tout médecin doit savoir :
La thrombocytose est définie comme une numération plaquettaire supérieure à deux écarts types au-dessus de la normale, ou supérieure à 400 000 par microlitre dans la plupart des laboratoires cliniques. Lorsqu’il aborde un patient présentant une numération plaquettaire élevée, le clinicien doit d’abord vérifier que la numération est élevée de manière constante. Plusieurs réponses réactives transitoires (par exemple, l’inflammation et certaines infections) sont connues pour augmenter temporairement les taux de plaquettes. Ces réactions ont peu ou pas de conséquences à long terme, sauf si elles sont déterminées par l’événement déclencheur sous-jacent. Si deux mesures à 3 mois d’intervalle sont clairement élevées, le clinicien doit déterminer la cause de la thrombocytose.
Il existe de nombreuses causes de thrombocytose osseuse, et une cause de thrombocytose « distributive » (dans laquelle le patient asplénique redistribue le tiers à la moitié de la masse corporelle totale des plaquettes qui s’accumulent normalement dans la rate, dans le flux sanguin périphérique). Cette thrombocytose « distributive » est rarement sans conséquence pour le patient. En revanche, une thrombocytose consistante, bone fide, est généralement due soit à une maladie médullaire primaire d’excès de myéloprolifération, généralement la polycythémie vraie (PV) ou la thrombocytémie essentielle (TE), soit est beaucoup plus souvent réactive, généralement due à une carence en fer ou à une inflammation chronique.
Dans la plupart des individus atteints de thrombocytose, le traitement peut attendre, si tant est qu’un traitement soit indiqué, un diagnostic causal spécifique. Il est très rare que le traitement de la thrombocytose soit urgent ; la seule indication pour la baisse aiguë d’une numération plaquettaire élevée est une thrombose artérielle en cours (coronaire, cérébrale, périphérique), auquel cas l’aphérèse plaquettaire plus/moins l’inhibition de la fonction plaquettaire est le traitement de choix. Dans presque tous les cas où une aphérèse plaquettaire est réalisée pour une thrombocytose, la cause est un néoplasme myéloprolifératif.
Dans le cadre chronique, le traitement n’est généralement indiqué que pour une thrombocytose due à un néoplasme myéloprolifératif (voir « Quels traitements devez-vous initier immédiatement et dans quelles circonstances – même si la cause première n’est pas identifiée ? »). Cela est probablement dû à l’une des nombreuses anomalies fonctionnelles présentes dans les cellules sanguines des patients atteints de TE ou de PV, contrairement aux plaquettes et autres cellules sanguines fonctionnellement normales produites par les patients atteints de thrombocytose réactive. Le diagnostic d’un néoplasme myéloprolifératif est généralement posé à partir d’une anamnèse minutieuse (fièvres, sueurs, perte de poids, satiété précoce, teint rougeâtre), d’un examen physique (splénomégalie, couleur de la peau), d’un examen de laboratoire (formule sanguine complète, y compris le différentiel leucocytaire), d’une évaluation radiologique (échographie abdominale) et, plus récemment, de tests moléculaires pour les mutations acquises (par ex.Jak2V617F, calréticuline ou mutations faux-sens du récepteur de la thrombopoïétine) que l’on retrouve fréquemment chez ces patients. En plus d’un diagnostic définitif, l’identification d’un vs deux allèles de Jak2V617F peut avoir un certain bénéfice pronostique chez les patients atteints de PV, et l’identification d’une mutation dans la calréticuline peut révéler une issue plus bénigne pour ces patients que ceux avec une mutation dans Jak2.
Quelles caractéristiques de la présentation me guideront vers les causes possibles et les prochaines étapes du traitement :
Dans le monde entier, la carence en fer est la cause la plus fréquente de la thrombocytose réactive. Les symptômes de l’anémie sont une baisse d’énergie, une léthargie, une dyspnée d’effort, des palpitations cardiaques et, lorsqu’elle est extrême, une insuffisance coronaire ou une autre ischémie d’organe terminal. La carence en fer se présente comme la plupart des autres causes d’anémie, bien que les symptômes particuliers de pica (envie de glace, d’argile ou d’autres « aliments » inhabituels), de chéilite périorale et de glossite puissent survenir lorsque la carence en fer est sévère ou de très longue date.
La deuxième grande cause de thrombocytose réactive est l’inflammation ; généralement, les symptômes et les signes de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires de l’intestin et du cancer, principales causes de thrombocytose réactive induite par l’inflammation, sont évidents. Dans de tels cas, un traitement du trouble sous-jacent s’impose et, s’il réussit, élimine presque toujours la thrombocytose.
En revanche, la présentation d’un néoplasme myéloprolifératif est généralement subtile, ou découverte lors d’une analyse sanguine de routine. Parfois, une thrombose aiguë des artères coronaires, des artères cérébrales ou une thrombose des veines profondes ou des veines hépatiques est la caractéristique d’un néoplasme myéloprolifératif tel que le PV ou le TE. C’est dans ce contexte, ou en cas de thrombose chez un patient connu pour être atteint d’ET, qu’un traitement d’urgence par aphérèse peut être nécessaire.
Quels examens de laboratoire devez-vous demander pour aider à poser le diagnostic et comment interpréter les résultats ?
Le premier examen diagnostique est presque toujours un hémogramme complet (CBC) avec une numération leucocytaire différentielle. Par définition, la numération plaquettaire est élevée chez toute personne atteinte de thrombocytose, mais la présence d’anomalies dans d’autres types de cellules sanguines permet souvent de poser le bon diagnostic. Par exemple, une numération leucocytaire élevée pourrait indiquer une inflammation, en particulier si une neutrophilie est notée, ou si une basophilie et/ou une éosinophilie sont notées, la probabilité d’un néoplasme myéloprolifératif primaire augmente considérablement.
Une numération érythrocytaire élevée pourrait indiquer une PV, car l’inflammation et la carence en fer provoquent toutes deux une anémie, et un examen du volume corpusculaire moyen (MCV) des globules rouges est important, car un patient atteint de PV qui est également carencé en fer (ces patients ont une incidence accrue de saignements gastro-intestinaux) peut présenter une numération érythrocytaire normale ou faible, et seulement une thrombocytose.
Une fois la NFS évaluée, d’autres tests de laboratoire qui confirment des diagnostics spécifiques sont appropriés. Si une inflammation est suspectée, une protéine C-réactive pourrait confirmer cette suspicion, et des tests plus spécifiques (évaluations pour la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique, les maladies inflammatoires de l’intestin) confirmeront généralement le diagnostic. Si une carence en fer est suspectée en raison d’une anamnèse appropriée et d’une VCM basse, le fer sérique, la capacité de fixation du fer et les taux de ferritine établiront presque toujours le diagnostic.
Si un trouble médullaire primaire est suspecté, le test Jak2V617F établira un néoplasme myéloprolifératif comme responsable, et bien qu’il soit positif chez presque toutes les personnes atteintes de PV, il ne l’est que chez environ 50 % des patients atteints d’ET. Une mutation du gène c-Mpl est trouvée chez 5 à 10 % supplémentaires des patients atteints de TE, et une mutation du gène de la calréticuline est trouvée chez la plupart des autres patients. Un examen de la moelle osseuse peut aussi fortement suggérer un diagnostic d’ET, marqué par une hyperplasie mégacaryocytaire, mais occasionnellement, l’ET est un diagnostic d’exclusion.
Quelles conditions peuvent sous-tendre la thrombocytose :
Les causes les plus fréquentes de thrombocytose sont la carence en fer, l’inflammation due à d’autres affections et les infections aiguës (par exemple, la pneumonie, en particulier chez les enfants).
Les néoplasmes myéloprolifératifs, le TE et le PV ne sont pas rares, chacun étant présent chez environ 1 individu sur 100 000 dans la population. D’autres causes rares sont congénitales, l’héritage d’une forme mutante des gènes de la thrombopoïétine ou du récepteur de la thrombopoïétine, ou la production paranéoplasique d’une cytokine active sur les mégacaryocytes, comme l’interleukine 6 ou la thrombopoïétine.
Quand faut-il faire des examens plus agressifs ?
Si une carence en fer ou une inflammation est présente, aucun autre examen n’est justifié. Si une maladie myéloproliférative primaire est suspectée, un test pour Jak2 mutant est justifié, car il établit le diagnostic, et bien qu’il ne soit toujours pas absolument certain, de nombreuses preuves soutiennent l’idée que le dosage du gène (une ou deux copies du gène mutant) est un facteur pronostique de complications thrombotiques. Une considération similaire existe pour le dépistage des mutations du récepteur c-Mpl ou de la calréticuline, d’autant plus que les différentes mutations prédisent le pronostic de la myélofibrose primaire (calréticuline=bon, Mpl et Jak2=intermédiaire, et aucune mutation=pauvre).
Quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles ?
Occasionnellement, une échographie abdominale peut révéler une modeste splénomégalie ou une thrombose hépatique ou de la veine porte, non évidente à l’examen physique, et orienter vers soit une inflammation chronique (qui est généralement évidente), soit un néoplasme myéloprolifératif primaire.
Quels traitements devez-vous mettre en place immédiatement et dans quelles circonstances – même si la cause première n’est pas identifiée ?
La seule indication d’un traitement d’urgence de la thrombocytose en soi (par opposition à un traitement d’urgence pour l’une des causes inflammatoires de la thrombocytose) est une thrombose imminente ou en cours, artérielle ou veineuse. De telles circonstances se rencontrent presque toujours dans le cadre d’un néoplasme myéloprolifératif, d’une PV ou d’une ET. La numération plaquettaire doit être réduite immédiatement par une aphérèse quotidienne, et si/une fois qu’un néoplasme myéloprolifératif est confirmé, un traitement avec un agent cytoréducteur (presque toujours l’hydroxyurée), et sauf contre-indication (en raison d’une hémorragie), un agent à fonction antiplaquettaire doit commencer immédiatement.
Quels autres traitements sont utiles pour réduire les complications ?
Comme pour tous les événements thrombotiques aigus, les interventions visant à rétablir le flux sanguin sont primordiales, et leur efficacité limitée dans le temps. Le traitement thrombolytique, l’intervention coronarienne percutanée avec pose de stent, les interventions vasculaires cérébrales et le pontage sont tous appropriés dans certains contextes. Une fois sorti du cadre aigu, des agents antiplaquettaires pour réduire les complications thrombotiques sont généralement indiqués.
Plus récemment, les inhibiteurs de Jak2 sont devenus disponibles pour le traitement de la myélofibrose primaire à mutation Jak2 positive. Ce traitement est généralement réservé aux patients qui ont échoué aux autres modalités, mais il permet de réduire les complications liées à la splénomégalie, et des études très récentes suggèrent qu’il peut améliorer la survie des patients atteints de myélofibrose primaire (le troisième néoplasme myéloprolifératif majeur). Pour savoir si les inhibiteurs de Jak2 s’avéreront utiles chez les patients atteints d’ET, il faudra procéder à des essais cliniques, actuellement en cours.
Que devez-vous dire au patient et à sa famille à propos du pronostic ?
Pour la plupart des patients atteints de thrombocytose, l’élévation du nombre de plaquettes est sans conséquence, et le pronostic du patient dépend entièrement de la cause sous-jacente de la réactivité de la moelle (carence en fer, inflammation). Chez les patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs (PV, ET les plus fréquents), le pronostic est généralement bon, avec un impact minime sur la survie à long terme de la plupart des patients, d’autant plus que ces troubles sont plus fréquents chez les personnes âgées.
Dans le passé, plusieurs thérapies qui augmentaient considérablement le risque de transformation des PV et ET en leucémie aiguë étaient utilisées (par exemple, le phosphore radioactif ou les agents alkylants), et cela dictait le pronostic. Aujourd’hui, avec l’hydroxyurée comme traitement primaire et plusieurs agents antiplaquettaires pour aider à réduire le risque de thrombose, le pronostic s’est amélioré, car seul un patient occasionnel développe ces complications.
Scénarios « What if ».
Occasionnellement, un patient présentant une thrombocytose induite par un néoplasme myéloprolifératif bone fide, qui présente un risque élevé de thrombose, ne tolère pas l’hydroxyurée. Les thérapies alternatives comprennent l’anagrelide et l’interféron. Chacun a ses inconvénients, mais est occasionnellement utile pour réduire le nombre de plaquettes vers la normale lorsqu’il est indiqué.
Pathophysiologie
La physiopathologie de la thrombocytose réactive est de mieux en mieux comprise, au moins pour les patients chez qui l’inflammation est le mécanisme causal. L’interleukine (IL)-6 est un médiateur inflammatoire bien connu, libéré par les leucocytes stimulés par des produits de dégradation bactérienne ou tissulaire, qui agit ensuite sur les hépatocytes pour stimuler la production et la libération de thrombopoïétine, le principal régulateur de la production de plaquettes. Certains cas de thrombocytose associée au cancer sont également dus soit à l’inflammation évoquée par le cancer, soit à la production tumorale directe d’IL-6.
La cause de la thrombocytose induite par la carence en fer est beaucoup moins bien comprise. Initialement, les rapports se sont concentrés sur l’érythropoïétine comme hormone induisant la thrombocytose, en se basant sur l’hypothèse que la similarité structurelle de la thrombopoïétine et de l’érythropoïétine permet à cette dernière, élevée chez les patients souffrant d’anémie ferriprive, de réagir de manière croisée avec le récepteur de la thrombopoïétine, augmentant ainsi la production de plaquettes. Cependant, cette hypothèse ne rend pas compte du lien unique entre la carence en fer et la thrombocytose (l’érythropoïétine est élevée chez la plupart des patients anémiques, mais les plaquettes ne sont élevées que dans l’anémie ferriprive), ni du fait que l’érythropoïétine ne réagit pas de manière croisée avec le récepteur de la thrombopoïétine.
La physiopathologie des néoplasmes myéloprolifératifs est de mieux en mieux comprise. La mutation du domaine pseudokinase de la kinase de signalisation Jak2 entraîne son activation, avec l’activation ultérieure d’un certain nombre de voies de signalisation en aval, pour la plupart identiques à la liaison d’un facteur de croissance activateur. La mutation du récepteur de la thrombopoïétine, c-Mpl, active le récepteur de la même manière que la liaison de la thrombopoïétine, ce qui entraîne à nouveau la croissance cellulaire. Plus récemment, il a été démontré que des mutations de troncation du gène de la calréticuline, un chaperon du réticulum endoplasmique (RE) et une protéine tampon du calcium, éliminent l’attache du RE, permettant au reste de la protéine de se lier à c-Mpl et de l’activer.
Quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer la thrombocytose ?
La plupart des patients atteints de PV ou d’ET sont asymptomatiques, mais un teint rougeaud (dans le cas de la PV), une satiété précoce (due à une splénomégalie, dans le cas de la PV ou de l’ET), une érythromélalgie (douleur dans les extrémités distales, dans le cas de la PV) ou un prurit (dû aux basophiles, dans le cas de la PV ou de l’ET) peuvent indiquer une maladie myéloproliférative.
Quels autres examens de laboratoire supplémentaires peuvent être demandés ?
N/A
Quelles sont les données probantes ?
Kaushansky, K.. « Les mécanismes moléculaires qui contrôlent la thrombopoïèse ». J Clin Invest. vol. 115. 2005. pp. 3339(Cet article traitait des mécanismes qui régulent la production de plaquettes, tant dans l’hématopoïèse normale que néoplasique.)
Harrison, CN, Bareford, D, Butt, N. « Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis ». Br J Haematol. vol. 149. 2010. pp. 352-375. (Cette ligne directrice donne une approche générale pour les enfants et les adultes présentant une numération plaquettaire élevée)
Skoda, RC. « Thrombocytose ». Hématologie Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 159-67. (Une revue remarquable des maladies myéloprolifératives qui conduisent à la thrombocytose par un leader dans le domaine.)
Beer, PA, Green, AR… « Pathogénie et gestion de la thrombocytémie essentielle ». Hématologie Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 621-8. (Un article de synthèse rédigé par les chercheurs qui ont mené la plus grande étude thérapeutique sur la thrombocytémie essentielle. Ce travail a prouvé que l’hydroxyurée est supérieure à l’anagrelide dans le traitement des patients atteints de thrombocytémie essentielle à haut risque de thrombose.)
Ruggeri, M, Tosetto, A, Frezzato, M, Rodeghiero, F.. « Le taux d’évolution vers la polycythémie vraie ou la thrombocytémie essentielle chez les patients atteints d’érythrocytose ou de thrombocytose ». Ann Intern Med. vol. 139. 2003. pp. 470(Une discussion sur les risques leucémiques pour les patients atteints de thrombocytose myéloproliférative.)
Harrison, CN, Campbell, PJ, Buck, G. « Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia ». N Engl J Med. vol. 353. 2005. pp. 33-45. (L’hydroxyurée/aspirine était supérieure à l’anagrelide/aspirine.)
Dahabreh, IJ, Zoi, K, Giannouli, S. « Is JAK2 V617F mutation more than a diagnostic index ? Une méta-analyse des résultats cliniques dans la thrombocytémie essentielle ». Leuk Res. vol. 33. 2008. pp. 67(Une analyse de plusieurs études examinant si la présence de la mutation JAK2 a un impact sur les patients atteints de thrombocytémie essentielle ; c’est le cas, et elle est corrélée à une élévation de la numération leucocytaire.)
Vannucchi, AM, Antonioli, E, Guglielmelli, P. « Profil clinique de la mutation homozygote JAK2 617V>F chez les patients atteints de polyglobulie vraie ou de thrombocytémie essentielle ». Sang. vol. 110. 2007. pp. 840(Discute du rôle de deux copies d’un gène JAK2 mutant sur l’issue des patients atteints de maladies myéloprolifératives.)
Barosi, G, Besses, C, Birgegard, G. « Une définition unifiée de la résistance/intolérance clinique à l’hydroxyurée dans la thrombocytémie essentielle : résultats d’un processus de consensus par un groupe de travail international ». Leucémie. vol. 21. 2007. pp. 277(Bien que l’hydroxyurée soit actuellement la meilleure thérapie pour les patients atteints de thrombocytémie essentielle et présentant un risque de thrombose, tous les patients ne peuvent pas tolérer le médicament et tous les patients ne « répondent » pas ; cet article tente de fournir quelques lignes directrices utiles pour la conception de futures études d’essais thérapeutiques.)
Verstovsek, S, Kantarjian, HM, Estrov, Z. « Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib : survival advantage in comparison to matched historical controls ». Sang. vol. 120. 2012. pp. 1202(Ce travail est le premier à identifier un avantage de survie pour l’utilisation d’un inhibiteur de JAK2 dans un néoplasme myéloprolifératif.)
Klampfl, T, Gisslinger, H, Harutyunyan, AS. « Mutations somatiques de la calréticuline dans les néoplasmes myéloprolifératifs ». N Engl J Med. vol. 369. 2013. pp. 2379
Nangalia, J, Massie, CE, Baxter, EJ. « Mutations somatiques de CALR dans les néoplasmes myéloprolifératifs avec JAK2 non muté ». N Engl J Med. vol. 369. 2013. pp. 2391(Ces deux articles décrivent la mutation acquise trouvée chez la majorité des patients atteints de TE qui ne présentent pas d’allèle Jak2 mutant.)
Rotunno, G, Mannarelli, C, Guglielmelli, P. « Impact de la calréticuline sur le phénotype clinique et hématologique et le résultat dans la thrombocytémie essentielle ». Sang. vol. 123. 2014. pp. 1552(Ce travail a été le premier à montrer que les patients atteints de TE associée à des mutations CALR affichent un risque plus faible de transformation en leucémie aiguë et de développement de thrombose aiguë que les patients présentant une mutation Jak2.)
Rumi, E, Pietra, D, Pascutto, C. « Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis ». Sang. vol. 124. 2014. pp. 1062(Cet article rapporte les résultats différentiels des patients atteints de myélofibrose primaire présentant des mutations de Jak2, c-Mpl ou calreticuline.)
Saeidi, K.. « Néoplasmes myéloprolifératifs : Biologie moléculaire et génétique actuelles ». Crit Rev Oncol Hematol… vol. 98. 2016. pp. 375(Une revue de la génétique et de la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs.)
.