La méthylnaltrexone (MNTX) (Relistor) administrée par voie sous-cutanée, un antagoniste des récepteurs µ-opioïdes à action périphérique, soulage la constipation induite par les opioïdes (OID) à la fois dans les maladies chroniques non liées au cancer et dans les maladies liées au cancer, conclut une nouvelle analyse.
« Bien qu’il s’agisse de deux groupes de patients très différents, la possibilité d’avoir quelque chose pour traiter la MCI chez les patients non cancéreux qui restent sous opioïdes pour une raison quelconque est utile, car ces patients ne vont pas bien », a déclaré l’auteur principal Eric Shah, MD, directeur de la motilité pour le programme Dartmouth, Dartmouth Hitchcock Health, Lebanon, New Hampshire.
Important, les antagonistes des récepteurs µ-opioïdes à action périphérique tels que le MNTX n’affectent pas le contrôle global de la douleur de manière significative, ce qui est « rassurant », a-t-il déclaré à Medscape Medical News.
Ces médicaments diminuent les effets constipants des opioïdes sans inverser les effets des opioïdes médiés par le système nerveux central, a-t-il expliqué.
« La méthylnaltrexone a déjà été approuvée pour le traitement de l’OIC chez les adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses ainsi que pour l’OIC chez les adultes atteints d’une maladie avancée qui reçoivent des soins palliatifs, ce qui est souvent le cas chez les patients souffrant de douleurs liées au cancer », a-t-il noté.
Shah discutait de la nouvelle analyse au cours de la PAINWeek 2020, la 19e réunion annuelle de médecine de la douleur de l’American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA).
L’analyse était basée sur un examen des données recueillies dans deux études randomisées et contrôlées contre placebo précédemment rapportées (étude 302 et 4000), qui ont été utilisées pour obtenir l’approbation.
La nouvelle analyse montre que « le médicament fonctionne d’emblée et que l’effet peut être maintenu », a-t-il déclaré. « Je pense que les études sont cliniquement pertinentes dans la mesure où les patients sont capables d’aller à la selle rapidement après que vous leur ayez donné une formulation injectable lorsqu’ils vomissent ou ne peuvent autrement pas tolérer une pilule et qu’ils se sentent misérables », a commenté Shah. De nombreux patients souffrant d’une CIO sont constipés pour des raisons autres que l’utilisation d’opioïdes. Ils ont souvent d’autres effets secondaires des opioïdes, notamment des ballonnements, des nausées et des vomissements.
« Lorsque les patients se rendent aux urgences, ce n’est pas seulement parce qu’ils ne sont pas capables d’aller à la selle ; ils ont aussi souvent des vomissements, il est donc important d’avoir des agents qui peuvent être administrés d’une manière qui évite la nécessité d’un médicament oral », a déclaré Shah. Le MNTX est le seul antagoniste opioïde à action périphérique disponible dans une formulation sous-cutanée.
De plus, si les patients sont capables de contrôler ces symptômes à la maison avec une formulation injectable, ils n’auront peut-être pas besoin de se rendre aux urgences pour le traitement de leur détresse gastro-intestinale, a-t-il ajouté.
Produit viable
Approché pour un commentaire, Darren Brenner, MD, professeur agrégé de médecine et de chirurgie, Northwestern University, Chicago, Illinois, qui a travaillé avec cette formulation sous-cutanée, a déclaré qu’il s’agissait « définitivement d’un produit viable ».
« Les données présentées ici concernaient des patients atteints d’une maladie avancée recevant des soins palliatifs lorsque d’autres laxatifs ont échoué, et la différence et l’avantage potentiel de MNTX est qu’il s’agit du seul antagoniste des récepteurs µ-opioïdes à action périphérique qui est approuvé pour le cancer avancé », a-t-il ajouté. Les autres produits actuellement autorisés, le naloxegol (Movantik) et la naldemedine (Symproic), sont tous deux indiqués pour les douleurs chroniques non cancéreuses.
L’autre avantage potentiel du MNTX par voie sous-cutanée est qu’il peut agir très rapidement pour les patients qui y répondent. « L’une des choses que les enquêteurs n’ont pas mentionnées dans ces deux essais, mais qui a été montrée dans des études antérieures, est que près de la moitié des patients qui répondent à ce médicament répondent dans les 30 premières minutes après avoir reçu l’injection », a déclaré Brenner à Medscape Medical News.
Cela peut être très bénéfique dans un contexte d’urgence, car cela peut éviter que les patients soient admis à l’hôpital. Ils peuvent être déchargés et renvoyés chez eux avec suffisamment de médicament à utiliser à la demande, a suggéré Brenner.
Nouvelle analyse des données des études 302 et 4000
Les deux études ont été menées chez des adultes souffrant de maladie avancée et de CIO dont les conditions étaient réfractaires à l’utilisation de laxatifs. Les deux études étaient contrôlées par placebo.
L’étude 302 a porté sur 78 patients atteints de cancer et 56 patients souffrant d’une OIC non liée au cancer. Le MNTX a été administré à une dose de 0,15 mg/kg par voie sous-cutanée tous les deux jours pendant 2 semaines.
L’étude 4000 a inclus 152 patients atteints de cancer et de CIO et 78 patients souffrant de CIO non liée au cancer. Dans cette étude, la dose de MNTX était basée sur le poids corporel. Sept doses ou moins de 8 mg ou 12 mg ont été administrées par voie sous-cutanée pendant 2 semaines.
Les principaux critères d’évaluation des deux études étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse de laxation sans secours (RFL) dans les 4 heures après la première dose et la proportion de patients ayant une réponse de RFL dans les 4 heures pour deux ou plus des quatre premières doses dans les 24 heures.
Shah a expliqué que la RFL est un critère d’évaluation clinique significatif. Les patients pouvaient obtenir une défécation avec les deux critères de temps préspécifiés dans les deux études.
Tous les patients n’étaient pas hospitalisés pour une CIO, a noté Shah. Les critères d’entrée étaient stricts et comprenaient le fait d’avoir moins de trois selles au cours de la semaine précédente et l’absence de laxation (défécation) cliniquement significative dans les 48 heures suivant la réception de la première dose du médicament à l’étude.
« Dans les deux études, une proportion significativement plus élevée de patients traités par MNTX par rapport au placebo a atteint un RFL dans les 4 heures suivant la première dose chez les patients cancéreux et non cancéreux », ont rapporté les chercheurs.
Tableau 1. Proportion de patients ayant obtenu une réponse RFL dans les 4 heures suivant la première dose
| Étude 302 | Valeur P | Étude 4000 | Valeur P | |
|---|---|---|---|---|
| Patients atteints de cancer : MNTX | 51,4% | 69,6% | Patients atteints de cancer : placebo | <.05 | 15,1% | <.001 | Des patients non cancéreux : MNTX | 44% | 70,3% |
| Patients non cancéreux : placebo | 16,7% | <.05 | 22% | <.001 |
Les résultats ont été relativement comparables entre les patients cancéreux et non cancéreux qui ont été traités pour une CIO dans l’étude 4000, notent les investigateurs.
Tableau 2. Dosage répété avec Mntx sous-cutané : Réponse RFL dans les 4 heures pour deux ou plus des quatre premières injections, Maintenue à 24 heures
| Étude 302 | Valeur P | Étude 4000 | Valeur P | |
|---|---|---|---|---|
| Patients atteints de cancer : MNTX | 51,4% | 59,5% | ||
| Patients atteints de cancer : placebo | 7,3% | ≤0,0001 | 6,8% | 0 | Patients non atteints de cancer : MNTX | 48% | 70,3% | Patients non cancéreux : placebo | 10% | ≤0,0001 | 14.6% | 0 |
Les deux études ont été sponsorisées par Salix Pharmaceuticals. Shah a reçu des honoraires de voyage de Salix Pharmaceuticals. Brenner a été consultant pour Salix Pharmaceuticals, AstraZeneca et Purdue Pharma. AstraZeneca a développé le naloxegol.
Société américaine d’anesthésie régionale et de médecine de la douleur (ASRA) 19e réunion annuelle de médecine de la douleur : Résumé 1347. Présenté le 21 novembre 2020.
Il s’agit de l’un des plus grands succès de l’histoire de la médecine.