Réponse inflammatoire hôte
La réponse inflammatoire se manifeste principalement par des réponses aiguës (de quelques minutes à quelques jours) et chroniques (de quelques semaines à quelques mois) en fonction de la durée et de l’intensité des stimuli inflammatoires et de son atténuation in situ. En général, la réponse inflammatoire aiguë aux biomatériaux se résorbe rapidement, habituellement en une semaine, en fonction de l’étendue de la lésion au site de l’implant et du type de biomatériau dans l’IMD. L’inflammation chronique est moins uniforme sur le plan histologique et résulte de stimuli inflammatoires constants et variables provenant de la présence de l’implant, d’une irritation mécanique comme les micro-mouvements entre l’implant et le tissu, ou des composants de dégradation produits par l’implant. La réponse inflammatoire chronique aux biomatériaux est généralement confinée au site de l’implant et peut varier de quelques semaines à plusieurs mois, voire plusieurs années (Anderson, 1988). En fait, on peut s’attendre à ce que la réponse de l’hôte persiste aussi longtemps que le biomatériau reste dans l’individu. De multiples types de cellules, à la fois résidentes et recrutées dans le tissu autour du site d’implantation, ainsi que divers médiateurs moléculaires, sont impliqués dans la propagation, le maintien et la résolution de la réponse inflammatoire.
Le type de cellule prédominant présent dans la réponse inflammatoire varie selon l’âge de la blessure. Les neutrophiles (leucocytes polymorphonucléaires, PMN) caractérisent la réponse inflammatoire aiguë. En général, les neutrophiles dominent pendant les premiers jours suivant la blessure, puis ils sont remplacés par des monocytes/macrophages infiltrés provenant du sang, qui constituent le type cellulaire prédominant. Les neutrophiles sont des cellules à courte durée de vie qui attaquent les agents pathogènes et les matières étrangères au niveau de la plaie et se désintègrent après 24-48 heures de formation de la plaie. Les neutrophiles sont souvent accompagnés de mastocytes de l’hôte dans les phases inflammatoires aiguës. L’activation des mastocytes entraîne une dégranulation, avec une libération d’histamine et une adsorption de fibrinogène connues pour être les médiateurs des réponses inflammatoires aiguës aux biomatériaux implantés (Tang et al., 1998). L’ampleur de la libération des cytokines interleukine-4 (IL-4) et IL-13 par les mastocytes dans les processus de dégranulation joue un rôle important dans le développement ultérieur et le degré du FBR (Zdolsek et al., 2007). Les réponses inflammatoires médiées par les biomatériaux peuvent être modulées par le recrutement des phagocytes médié par l’histamine et l’adhésion des phagocytes aux surfaces des implants, facilitée par le fibrinogène hôte adsorbé, parmi de nombreuses autres protéines hôtes possibles (Anderson et Patel, 2013). Les monocytes qui arrivent sur le site d’implantation à la suite de PMN antérieurs subissent des modifications phénotypiques et se différencient en macrophages. L’infiltration des monocytes dépend des signaux chimiotactiques provenant des lésions tissulaires ainsi que des signaux inflammatoires sécrétés par les PMN. Que ce recrutement dépende des caractéristiques du biomatériau implanté et du site tissulaire est discutable : il semble être relativement ubiquitaire. L’inflammation chronique est caractérisée par la présence de monocytes précurseurs, de macrophages et de lymphocytes adhérant au biomatériau, en plus de la prolifération de vaisseaux sanguins associés à la fois aux actions des macrophages et des cellules endothéliales, et d’un tissu conjonctif abondant produit par des myofibroblastes arrivés tardivement.
La progression des événements de l’inflammation de l’hôte et de l’éventuelle FBR nécessite l’extravasation et la migration des monocytes/macrophages vers le site de l’implant. Le mouvement guidé des monocytes/macrophages vers l’implant se produit en réponse à la présence évolutive de multiples cytokines, chimiokines et autres chimioattractants produits sur le site de l’implant lors de la blessure, de l’hémostase aiguë qui en résulte et des réponses cellulaires inflammatoires aiguës immédiates associées. À la suite des interactions sang-matière associées à une blessure aiguë (la chirurgie et la pose d’un implant produisent naturellement toujours une blessure, même si elle est peu invasive, comme nous l’avons vu au chapitre 2), les plaquettes dans le caillot résultant libèrent des agents chimio-attractifs tels que le facteur de croissance transformant (TGF-β), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), CXCL4 (facteur plaquettaire, PF4), le leucotriène (LTB4) et l’IL-1. Ces agents peuvent diriger les monocytes sanguins et les macrophages résidant dans les tissus vers le site de la plaie (Broughton et al., 2006). L’interaction des protéines adsorbées par l’implant avec les récepteurs d’adhésion présents sur les populations de cellules inflammatoires constitue le principal système de reconnaissance cellulaire des matériaux synthétiques et des dispositifs médicaux implantables (Hu et al., 2001). Les protéines adsorbées au site de la plaie, telles que l’albumine, le fibrinogène, le complément, la fibronectine, la vitronectine, les globulines et bien d’autres, sont impliquées dans la modulation des interactions entre les cellules inflammatoires de l’hôte et sont donc liées aux réponses inflammatoires et de cicatrisation ultérieures (Jenney et Anderson, 2000). La compréhension de l’adsorption des protéines in vivo est compliquée par le nombre et les différents types de protéines présentes, et par le fait que leurs interactions d’adsorption avec les surfaces des biomatériaux varient dans le temps, souvent indépendamment de leurs fractions de masse relatives présentes dans le milieu biologique (c’est ce qu’on appelle l’effet Vroman, Bamford et al., 1992) et Chapitre 5. Le fait que ces protéines modifient probablement leurs fractions de composition et les réactivités résultantes au niveau du site de la plaie rend encore plus confuse l’interprétation de leur implication dans la réponse du FBR âgé. La plupart des effets de Vroman avec les biomatériaux ont été étudiés dans le contexte de la coagulation sanguine. On sait peu de choses sur les altérations de la réponse de Vroman ou les altérations protéiques du FBR en fonction de l’âge.
Le recrutement de macrophages sur le site de l’implant propage encore davantage les signaux chimioattractants. L’activation des macrophages in situ incite à la production de PDGF, de facteur de nécrose tumorale (TNF-α), de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) attirant davantage de macrophages vers le site de la plaie (Broughton et al., 2006). La protéine chimiotactique des monocytes (CCL2 ou MCP-1) est connue pour entourer les matériaux en polyéthylène implantés (Hu et al., 2001). Un ensemble d’autres médiateurs inflammatoires, dont l’IL-1, l’IL-6, l’IL-10, l’IL-12, l’IL-18, le TGF-β, l’IL-8 et la protéine inflammatoire des macrophages (MIP)-1α/β, sont également produits par les monocytes/macrophages (Rot et von Andrian, 2004 ; Fujiwara et Kobayashi, 2005). Les macrophages sont également capables de sécréter des facteurs de croissance et angiogéniques importants dans la régulation de la fibro-prolifération et de l’angiogenèse (Singer et Clark, 1999). Par ailleurs, les macrophages activés surexpriment certaines protéines de la MEC, comme la fibronectine, et sont impliqués dans le remodelage des tissus pendant la cicatrisation des plaies (Mosser, 2003). Les diverses fonctions biologiques des macrophages activés jouent un rôle central dans l’inflammation et la réponse de défense de l’hôte. Une discussion complète de la plasticité des macrophages et du rôle de ce type de cellule est abordée au chapitre 6.
Les macrophages sont des phagocytes professionnels capables d’ingérer de grandes quantités de petites particules et de débris (<5 µm), alors que les particules de plus grande taille (>10 µm) ne peuvent pas être internalisées. L’incapacité des macrophages à phagocyter les corps étrangers de taille supra-cellulaire conduit à une » phagocytose frustrée » autour de ces objets de grande taille (Mosser, 2003), libérant des médiateurs de dégradation tels que des intermédiaires réactifs de l’oxygène (IRO, radicaux libres d’oxygène) ou des enzymes de dégradation autour de la surface du biomatériau (Henson, 1971). Cette réaction inflammatoire, prolongée si le corps étranger (c’est-à-dire le biomatériau) résiste à la dégradation et à la clairance phagocytaire, est également corrélée à la formation de cellules géantes multinucléées appelées cellules géantes de corps étrangers (FBGC) (Xia et Triffitt, 2006). Comme nous l’avons vu en détail au chapitre 2, la fusion cellulaire des monocytes et des macrophages pour former des cellules géantes multinucléées nécessite une série d’événements biochimiques et cellulaires hautement orchestrés autour de l’implant (Chen et al., 2007a). Les FBGC présentent un phénotype antigénique similaire à celui des monocytes et des macrophages formés par la fusion de macrophages dérivés de monocytes (Athanasou et Quinn, 1990). La formation de ces cellules est une caractéristique histologique du FBR, bien que le rôle précis des FBGC dans le FBR ne soit pas encore défini. Leur présence est généralement localisée à la surface de l’implant et est corrélée à une présence accrue de fibroblastes autour de l’implant et à l’encapsulation du biomatériau (Shive et Anderson, 1997). Une compréhension plus approfondie de la dynamique et des interactions des composants du système immunitaire avec les cellules inflammatoires au niveau des implants est cruciale pour concevoir des contrôles de ces événements afin d’améliorer la réponse de l’hôte, l’intégration tissulaire, la sécurité, la biocompatibilité et la fonction de ces dispositifs (Anderson et al., 2008).