REVUE
Risques et bénéfices du traitement hormonal substitutif chez les hommes âgés
Riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal em homens idosos
Fábio Firmbach Pasqualotto ; Antônio Marmo Lucon ; Jorge Hallak ; Eleonora Bedin Pasqualotto ; Sami Arap
Département d’urologie, Hospital das Clínicas, Faculté de médecine, Université de São Paulo – São Paulo/SP, Brésil
ABSTRACT
L’utilisation de la testostérone chez les hommes âgés, connue sous le nom de thérapie de remplacement hormonal masculin ou thérapie de remplacement androgénique, a suscité un intérêt croissant de la part des communautés médicale et profane au cours de la dernière décennie. Même si les connaissances sur les avantages et les risques potentiels de la thérapie de remplacement des androgènes masculins ont considérablement augmenté, il reste encore beaucoup à déterminer. Bien qu’il y ait un certain nombre d’avantages potentiels de la thérapie de remplacement des androgènes masculins et que les données concernant les effets cliniques de cette substitution se soient accumulées, il n’y a pas encore eu de grands essais contrôlés randomisés multicentriques de cette thérapie. C’est l’objectif de cet article de passer en revue ce que l’on sait actuellement sur les risques et les avantages possibles de la thérapie de remplacement des androgènes masculins en discutant les essais cliniques à ce jour.
Descripteurs : Testostérone. Androgène. Hormones. Personnes âgées. Remplacement.
RESUMO
L’utilisation de la testostérone chez les hommes idiots, connue sous le nom de Terapia de Reposição Hormonal no homem ou Terapia de Reposição com Androgênios, a augmenté l’intérêt des communautés médicale et juridique au cours de la dernière décennie. Bien que la connaissance des avantages et des risques potentiels de la thérapie de remplacement hormonal chez l’homme ait considérablement augmenté, il existe encore beaucoup de choses qui doivent être déterminées. Bien qu’il existe plusieurs avantages potentiels de la thérapie de remplacement des androgènes et des données cliniques liées à l’utilisation de cette thérapie, il n’existe toujours pas d’essais contrôlés randomisés, multicentriques, évaluant l’utilisation de cette thérapie. L’objectif de cet article est de faire le point sur les aspects actuels concernant les risques et bénéfices potentiels de la thérapie de remplacement des androgènes en discutant les études cliniques publiées sur le sujet.
Descripteurs : La testostérone. Androgènes. Les hormones. Vieilli. Remplacement.
Le taux sanguin de testostérone diminue avec l’âge chez la plupart des hommes, même chez ceux qui sont en bonne santé, et ce déclin commence probablement vers l’âge de 30 ans. Le taux de déclin varie considérablement d’un individu à l’autre, et la plupart des données se trouvent dans des études portant sur des hommes de race blanche ; des études transversales et longitudinales confirment ce déclin1-3. La diminution de la production de testostérone par les testicules est la principale raison de la baisse du taux de testostérone chez les hommes âgés4. D’un point de vue clinique, la question pertinente est de savoir si ce déclin de la testostérone est suffisamment important pour que de nombreux hommes âgés envisagent un traitement de substitution de la testostérone.
Chez l’homme hypogonadique adulte plus jeune, il existe un certain nombre de changements néfastes dans les organes et leurs fonctions accompagnant le processus normal de vieillissement qui pourraient être influencés positivement par un traitement hormonal substitutif (THS) (tableau 1)2-15. Parmi ces changements liés à l’âge figurent une diminution de la masse du tissu musculaire et une baisse de la force musculaire5,6, une augmentation de la graisse corporelle, une baisse de la masse osseuse et une augmentation de l’incidence de l’ostéoporose et des fractures à traumatisme minime7-9, ainsi qu’une baisse de la qualité et de la quantité des pensées et du plaisir sexuels10. Chez les hommes âgés, ces changements peuvent être causés par des maladies chroniques, des médicaments et d’autres déficiences hormonales, mais il est également possible que nombre d’entre eux soient exacerbés par une carence relative en testostérone. Il est important de noter ici que chez l’homme hypogonadique adulte plus jeune, le traitement par androgènes est absolument justifiable, la question ne se posant pas. La question est de savoir s’il faut remplacer les hormones chez les hommes plus âgés ou s’il faut remplacer les hormones chez les hommes présentant une déficience gonadique liée à l’âge.
Bien que tous les avantages et risques possibles du THS n’aient pas été établis, sur la base de nos connaissances actuelles de l’action de la testostérone, des effets du traitement de substitution chez les jeunes hommes adultes hypogonadiques et des résultats de l’expérience et des études cliniques, une liste de ces avantages et risques peut être dressée (tableau 2)2-40.
En outre, à l’heure actuelle, il n’existe pas d’accord sur les critères hormonaux ou cliniques à utiliser pour décider quels hommes âgés pourraient être candidats à un THS, bien que plusieurs groupes de consensus se soient réunis pour établir de tels critères. Plusieurs raisons expliquent cette absence de consensus, notamment : 1) l’absence de mesures ou de résultats simples qui permettraient de classer un homme âgé comme étant » déficient en testostérone » ; 2) le désaccord sur la ou les mesures hormonales les plus appropriées à utiliser pour le dépistage de la déficience en testostérone chez les hommes âgés ; 3) peu ou pas de données concernant la réponse à la dose de testostérone spécifique à un organe chez l’homme âgé, et 4) l’absence de grands essais cliniques prospectifs randomisés sur le THS chez l’homme évaluant les résultats cliniques. En outre, il n’a pas encore été établi si le mode ou la dose de testostérone utilisée pour le traitement de substitution affecte les résultats. Ces questions doivent être gardées à l’esprit lors de l’évaluation des données actuelles sur les avantages et les risques du remplacement de la testostérone chez les hommes âgés.
EFFETS CARDIOVASCULAIRES
Comme l’indique le tableau 2, l’effet potentiel du THS sur les maladies cardiovasculaires figure à la fois dans les colonnes des avantages et des risques. Dans le passé, les androgènes ont été classés comme un facteur négatif potentiel en ce qui concerne les maladies cardiovasculaires en raison du fait que les hommes sont plus susceptibles de développer des maladies cardiovasculaires que les femmes du même âge. Cependant, cela pourrait simplement signifier que les femmes sont mieux protégées contre les maladies cardiovasculaires. Une étude historique a démontré que l’espérance de vie des chanteurs d’opéra masculins castrés était similaire à celle des chanteurs masculins intacts16. Des études menées chez de jeunes hommes ont démontré que la testostérone entraîne une baisse du cholestérol HDL et, dans certains cas, une augmentation du cholestérol LDL. D’autre part, des études épidémiologiques ont rapporté que les hommes ayant un taux de testostérone sérique plus faible sont plus enclins aux maladies cardiaques17. Des études à court terme ont montré que chez les hommes atteints d’une maladie cardiovasculaire connue qui reçoivent de la testostérone par voie intraveineuse, l’ischémie met plus de temps à se développer pendant les tests d’effort18. En outre, la testostérone perfusée dans les artères coronaires semble avoir un effet vasodilatateur19. Il a été démontré que la testostérone augmente la fibrinolyse et diminue le taux de triglycérides.
Bien que le THS puisse provoquer un état temporaire de rétention d’eau, aucun cas d’exacerbation de l’hypertension ou d’insuffisance cardiaque congestive n’a encore été signalé chez les hommes âgés au cours d’un tel traitement. Une baisse des taux de lipoprotéine(a) pendant le THS chez les hommes âgés a été suggérée20.
LIBIDO, BIEN-ÊTRE ET Humeur
Il a été démontré que l’administration de testostérone chez les jeunes hommes hypogonadiques augmente la libido et la fréquence de l’activité sexuelle21. Certaines études ont montré que la testostérone affecte positivement le bien-être et l’humeur chez les jeunes hommes hypogonadiques21,22. On a constaté que des taux sériques de testostérone biodisponible plus faibles étaient associés à une humeur dépressive dans une vaste étude transversale portant sur des hommes âgés23.
L’étude de la testostérone dans la dépression a été motivée par l’observation que chez les castrats et les hommes hypogonadiques traités par androgène, l’incidence de l’humeur dépressive et de l’instabilité émotionnelle diminuait. Par rapport aux témoins sains, les patients déprimés présentaient des taux de testostérone totale et libre inférieurs de 30 %, tandis que l’estradiol présentait une augmentation d’environ 50 %. Bien que certaines données aient suggéré un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-pituitaire-gonadique, la majorité des chercheurs ont conclu qu’il ne semble pas y avoir de dérèglement majeur de l’activité de l’axe chez les hommes dépressifs endogènes, même si ce dérèglement pourrait être lié à la réduction des niveaux d’énergie et de l’appétit sexuel observée chez de nombreux hommes dépressifs21-25. Des études menées chez des hommes âgés présentant une faible libido ont généralement rapporté une amélioration de la libido avec un traitement à la testostérone24,25. Plusieurs études ont également évalué l’effet du THS sur l’humeur de manière aveugle contre placebo et ont démontré un impact positif26-28.
FONCTION COGNITIVE
La relation entre la testostérone et la fonction cognitive n’est pas claire en raison de la rareté des données, des nombreux processus cognitifs différents qui peuvent être et ont été évalués, et du moment de l’exposition aux androgènes en fonction de l’âge des sujets. Dans une étude publiée sur le THS chez les hommes âgés, il n’y a pas eu de changement dans la mémoire testée pendant le traitement à la testostérone29.
APNEE DU SOMMEIL
La testostérone semble jouer un rôle dans la pathogenèse de l’apnée obstructive du sommeil, une maladie particulièrement répandue chez les hommes d’âge moyen et âgés. Bien que l’incidence de l’apnée du sommeil induite par le THS ne soit pas forcément élevée, les médecins doivent être sensibles à ce problème potentiel et évaluer l’apnée du sommeil par l’anamnèse avant l’initiation du THS. Le traitement à la testostérone peut aggraver l’apnée du sommeil chez certains hommes hypogonadiques, et le traitement de l’apnée du sommeil peut faire augmenter les faibles taux sériques de testostérone30,31. Bien que l’incidence de l’apnée du sommeil induite par la testostérone soit inconnue, dans une étude récente évaluant 54 hommes âgés sous testostérone pendant 3 ans, aucune augmentation des épisodes apnéiques ou hypoapnéiques pendant le sommeil sous traitement n’a été démontrée32.
GYNECOMASTIA
Les seins tendus et la gynécomastie apparaissent chez une petite proportion d’hommes âgés sous THS11-15. Une augmentation en pourcentage relativement plus importante des taux sériques d’œstrogènes par rapport aux taux sériques de testostérone peut contribuer aux modifications des seins. Si l’incidence de la gynécomastie chez les patients atteints d’un cancer avancé de la prostate et traités par des estrogènes pourrait être réduite par une radiothérapie locale effectuée avant le traitement, cet effet indésirable peut souvent être surmonté par un ajustement à la baisse de la dose de testostérone.
POLYCYTHEMIE
Il a été démontré que les androgènes stimulent les cellules souches du sang rouge et par conséquent la production d’érythropoïétine. Même si la coexistence de l’apnée du sommeil et d’un indice de masse corporelle élevé peut contribuer au développement de la polyglobulie, cela ne s’est pas produit chez un grand nombre des hommes étudiés32-37. Le traitement hormonal substitutif chez les hommes âgés peut souvent entraîner une augmentation significative de la masse des globules rouges et des taux d’hémoglobine. Les augmentations rapportées sont beaucoup plus importantes que celles observées lorsque de jeunes hommes hypogonadiques reçoivent une substitution en testostérone. Occasionnellement, une polyglobulie importante peut entraîner la nécessité de reconsidérer le traitement ou de diminuer la dose de testostérone. Le schéma de remplacement de la testostérone peut affecter l’ampleur de la modification de la masse des globules rouges. Les méthodes qui donnent un niveau plus uniforme de testostérone dans une fourchette physiologique tout au long de la période de dosage démontrent une augmentation plus faible de la masse des globules rouges (tableau 3).
PROSTATE
Les androgènes sont impliqués dans la croissance du nodule bénin de la prostate et du carcinome de la prostate, bien que l’on ne sache pas s’ils jouent un rôle majeur dans l’initiation de l’une ou l’autre maladie. La question de savoir si le THS masculin augmentera le risque de développer une maladie de la prostate cliniquement significative chez les hommes sans cancer de la prostate établi ou présentant peu ou pas de symptômes d’obstruction des voies urinaires dus à une hypertrophie de la prostate est une question différente et pour laquelle aucune donnée solide n’est disponible4,38-40. La privation androgénique peut entraîner la régression de ces deux maladies de la prostate, et la présence ou les antécédents de cancer de la prostate constituent une contre-indication absolue à l’instauration d’un THS.
Parmi les études rapportant des valeurs de PSA, la plupart n’ont rapporté aucune augmentation avec le traitement par testostérone. Parmi les études qui ont montré une augmentation statistiquement significative du PSA, celui-ci variait de 0,41 ng/mL à 0,84 ng/mL1,3,4,10,13,39,40. De même, la vitesse du PSA a varié de 0,23 ng/mL/an à 0,52 ng/mL/an, ce qui se situe bien dans la fourchette normale de variation annuelle acceptée (<0,75 ng/mL/an) pour les hommes ne prenant pas de testostérone1,3,4,39,40. Aucune augmentation de l’incidence du cancer de la prostate n’a été signalée dans les essais sur le THS. Dans aucune des études rapportant un traitement par testostérone et évaluant des paramètres tels que la taille de la prostate, le score des symptômes de la prostate (IPSS), les débits urinaires et les volumes résiduels urinaires, une modification de ces paramètres n’a été notée1,4,29.
Alors que ces données sur le traitement par testostérone et la prostate sont encourageantes en ce qui concerne le risque d’un tel traitement à court terme, les effets à long terme du THS sur la prostate sont encore inconnus. Un dépistage approprié du cancer de la prostate ou d’une maladie bénigne significativement symptomatique avant l’initiation du THS, ainsi qu’une surveillance régulière de l’évolution de cette maladie pendant le traitement, sont justifiés.
EFFETS SUR LES OS
L’hypogonadisme est associé à une réduction de la masse osseuse et est considéré comme la cause de l’ostéoporose masculine7. Les hommes qui sont physiquement ou chimiquement castrés à l’âge adulte présentent un déclin significatif de la densité minérale osseuse, tandis que les hommes âgés hypogonadiques présentent un risque accru de fracture de hanche à traumatisme minime. Les fractures ostéoporotiques masculines devenant un problème de plus en plus répandu à mesure que les hommes vieillissent, si le THS pouvait prévenir ou augmenter la densité minérale osseuse chez les hommes âgés et, par conséquent, entraîner une diminution du nombre de fractures, cela aurait un impact clinique important. Les études sur le remplacement de la testostérone chez les hommes adultes hypogonadiques jeunes ou d’âge moyen ont généralement démontré une augmentation de la densité minérale osseuse avec le traitement8,9,41,42.
Il y a eu au moins 3 articles évalués par des pairs qui ont évalué l’efficacité du remplacement de la testostérone sur la densité minérale osseuse chez des hommes plus âgés présentant une relative « déficience en testostérone « 5,6,32. Les résultats de ces études, dont la durée d’utilisation de la testostérone variait de 6 à 60 mois, ont généralement montré une augmentation de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire, bien que dans au moins une étude, cela ne se soit produit que chez les hommes dont le taux de testostérone de base était le plus bas32. Moins de la moitié des études qui ont évalué la densité minérale osseuse à d’autres endroits ont montré une augmentation à ces endroits5-9,32,41,42. Étant donné que la testostérone est convertie en estradiol in vivo et que les hommes âgés recevant un THS présentent souvent une augmentation proportionnelle des taux sériques d’estradiol, on ne sait pas si l’effet du traitement à la testostérone sur les os est une conséquence directe de la testostérone ou une conséquence de l’augmentation des taux d’estradiol, ou les deux. Il n’y a toujours pas de données disponibles sur l’effet du THS sur l’incidence des fractures.
Composition corporelle, force et fonction
Le vieillissement normal des hommes s’accompagne d’une diminution de la masse musculaire, d’une baisse de la force et d’une augmentation de la graisse corporelle supérieure et centrale. Le remplacement physiologique de la testostérone chez les jeunes hommes adultes hypogonadiques ou le traitement supraphysiologique des hommes eugonadiques peuvent entraîner une augmentation de la masse maigre, de la taille des muscles et de la force (tableau 4)5,6,43-45.
L’ampleur des changements musculaires est similaire pour les hommes plus âgés et les jeunes hommes hypogonadiques, mais inférieure aux changements observés chez les hommes eugonadiques auxquels on donne de la testostérone supplémentaire46.
Deux études ont été publiées pour évaluer l’effet du THS sur les mesures de la fonction physique, qui est vraiment le critère primaire d’intérêt clinique en ce qui concerne le THS et les muscles. Une étude n’a montré aucun effet du THS sur les résultats fonctionnels mesurés, bien que les hommes sous testostérone aient perçu une plus grande amélioration de la fonction physique que les hommes sous traitement placebo32. Une autre étude a bien démontré une amélioration de la fonction physique chez les hommes recevant de la testostérone dans le cadre d’une réhabilitation après une maladie prolongée35.
CHOIX DE THÉRAPIE
Il existe un certain nombre de systèmes d’administration de la thérapie par la testostérone, chacun étant associé à des propriétés uniques ainsi qu’à des effets indésirables. L’agent idéal est pratique, présente une pharmacocinétique prévisible, est sûr et peu coûteux, et présente un faible potentiel d’abus47,48.
ORAL
Nonante-huit pour cent des androgènes alkylés 17-a par voie orale (par exemple, la fluoxymestérone, la méthyltestostérone, l’oxandrolone et le danazol) sont complètement métabolisés par le foie dans un effet de premier passage, ce qui diminue leur efficacité. Bien qu’ils soient disponibles, ces médicaments peuvent provoquer une augmentation des enzymes hépatiques, une cholestase, une péliose du foie et des tumeurs hépatiques, et ils ne doivent pas être utilisés pour traiter la carence en androgènes48.
La testostérone a été estérifiée avec l’acide undécanoate en position 17a, évitant le métabolisme hépatique en permettant une absorption par le système lymphatique en premier lieu. La demi-vie n’est que de 1,5 heure, nécessitant des doses quotidiennes multiples (3 à 4 fois par jour) pour maintenir un effet maximal. Des taux de testostérone subnormaux peuvent être observés pendant la journée en raison de la quantité disponible pour l’absorption ainsi que de l’observance du patient dans la prise des médicaments.
PARENTERAL
Les injections intramusculaires d’esters de testostérone à action prolongée sont le pilier du remplacement de la testostérone depuis des décennies. Les préparations parentérales les plus courantes sont soit l’énanthate de testostérone, soit le cypionate. Toutes deux ont une pharmacocinétique similaire et sont administrées sous forme d’injections intramusculaires de 200 à 300 mg toutes les 2 à 3 semaines. Ces injections entraînent un pic supraphysiologique peu après l’injection, suivi d’une baisse progressive jusqu’au nadir avant l’injection suivante. Ces variations importantes et fluctuantes des taux de testostérone provoquent souvent une labilité émotionnelle. Bien que ces injections soient peu coûteuses, les effets indésirables sont l’injection douloureuse de cette préparation à base d’huile et les grandes fluctuations de l’humeur.
TRANSDERMAL
En plus d’être peu coûteux, le traitement transdermique constitue une approche plus physiologique du remplacement de la testostérone46,49. Les timbres transdermiques sont disponibles en timbres scrotaux et non scrotaux. La testostérone élémentaire est absorbée par voie transdermique pour produire des taux sériques de testostérone dans la fourchette normale et pour reproduire la variation physiologique diurne observée chez les jeunes hommes. Le métabolisme de premier passage hépatique est évité, ce qui limite l’hépatotoxicité. Les patchs sont disponibles pour une utilisation au coucher, le pic de testostérone étant atteint le matin entre 8h00 et 10h00 et un nadir avant le remplacement du patch. L’évaluation de ces patients doit être effectuée le matin afin de déterminer le niveau quotidien le plus élevé de testostérone sérique produit par le patch. Le timbre scrotal nécessite un rasage hebdomadaire, et chez les personnes ayant de petits testicules et une peau scrotale inadéquate, les timbres sont difficiles à appliquer. Les timbres de testostérone non scrotaux appliqués sur la peau du bras, du torse ou de la cuisse comprennent Androderm® (SmithKline Beecham, Philadelphie) et Testoderm® TTS (Alza Corp., Vacaville, CA). L’effet secondaire le plus courant des patchs dermiques est la dermatite, qui conduit souvent à l’arrêt de l’utilisation du patch. Le prétraitement de la zone cutanée avec une crème de triamcinolone à 0,1% s’est avéré efficace pour diminuer les réactions cutanées indésirables50.
GEL DE TESTOSTERONE
Androgel® (Unimed, Deerfield, IL) est un gel hydroalcoolique transparent et incolore contenant 1 % de testostérone. Une application quotidienne sur l’épaule, la partie supérieure du bras ou l’abdomen de 5 g d’Androgel délivre 50 mg de testostérone par jour, environ 10 % du médicament étant absorbé pendant une période de 24 heures. Il a été démontré que ce gel augmente la masse corporelle maigre, diminue la graisse corporelle et améliore la fonction sexuelle, l’humeur et la force musculaire chez les hommes hypogonadiques, quel que soit leur âge51,52. Le principe actif de ce gel n’étant pas recouvert par un patch, il existe un risque de transfert de la testostérone vers le partenaire. Le site d’application doit donc être recouvert de vêtements ou lavé avant tout contact avec un autre individu pendant les premières heures.
MONITORAGE DU PATIENT
Pendant le remplacement de la testostérone, le suivi est important. Les effets bénéfiques du traitement doivent être examinés en fonction de l’évolution des manifestations cliniques de l’hypogonadisme. Tous les 6 mois, l’efficacité du traitement et ses effets indésirables doivent être revus. Les taux de testostérone sérique totale et libre doivent être vérifiés à 1 mois, puis tous les 6 à 12 mois. Un toucher rectal et un dosage du PSA doivent être effectués avant le début de la substitution androgénique, à 3 et 6 mois, puis tous les ans. Toute anomalie lors de la répétition du toucher rectal, toute élévation du PSA au-dessus de la fourchette spécifique à l’âge, une augmentation significative de la vélocité du PSA au-dessus de la fourchette spécifique à l’âge ou une augmentation significative de la vélocité du PSA (> 0,7 ng/ml/an) nécessite une réévaluation de la prostate avec éventuellement une échographie et une biopsie de la prostate à l’aiguille.
Des mesures périodiques de l’hématocrite et du cholestérol total et HDL sont recommandées (tous les 3 mois). Les personnes âgées ostéoporotiques doivent faire l’objet d’une surveillance de la densité minérale osseuse avant le traitement et 1 an après.
Pour les personnes recevant des patchs ou du gel transdermique, les taux de testostérone doivent être évalués au moment du pic des taux en début de matinée. Ceux qui reçoivent des injections parentérales doivent faire mesurer leur testostérone au moment du pic, généralement dans la première semaine après l’injection, ainsi qu’au premier nadir, juste avant l’injection suivante. Les hommes plus âgés dont la clairance métabolique de la testostérone est diminuée peuvent avoir besoin de voir leurs doses ajustées en conséquence.
CONCLUSION
L’utilisation de la testostérone chez les hommes âgés a suscité un intérêt croissant de la part des communautés médicale et profane au cours de la dernière décennie. Même si les connaissances sur les avantages et les risques potentiels du THS masculin ont considérablement augmenté, il reste encore beaucoup à déterminer. Bien que le THS ait entraîné une augmentation de la densité minérale osseuse, son impact sur le risque de fracture est inconnu. Le THS peut entraîner une augmentation de la masse musculaire et une diminution de la masse grasse, mais il n’a pas encore été prouvé que cela se traduise par des changements cliniques significatifs en termes de force ou de fonction. D’un autre côté, les données continuent de s’accumuler pour montrer que le THS, moyennant un dépistage et un suivi appropriés des patients, est relativement sûr à court terme et que bon nombre de ces premiers effets indésirables possibles peuvent être gérés. De grands essais multicentriques bien contrôlés doivent être entrepris pour déterminer si le THS augmente ou non le risque de développer ou d’aggraver une maladie cardiovasculaire ou de la prostate.
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