Que sont les kinases dépendantes des cyclines ?

• Par Hannah Simmons, M.Sc.Révisé par Chloe Barnett, BSc

  Les kinases dépendantes de la cycline sont un type de sérine/thréonine kinase qui sont activées par les cyclines pour conduire la progression du cycle cellulaire.

  Le cycle cellulaire est un composé de 4 étapes, qui sont étroitement contrôlées pour assurer une réplication précise de l’ADN et la formation de cellules filles. Chacune de ces étapes s’accompagne d’une augmentation d’un type spécifique de cycline.

  

  Cyclin-dependent kinase 6 (CDK6) liée à l’inhibiteur ribociclib (vue de détail). Enzyme impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et cible de plusieurs médicaments antitumoraux. Rendu 3D. Image Credit : Molekuul_be /

  Ces cyclines oscillent, augmentant et diminuant à différentes étapes, se liant aux CDK et faisant avancer le cycle cellulaire. Les différences à chaque étape sont dues à un équilibre entre l’expression génétique de chaque cycline et le système ubiquitine-protéasome qui les décompose.

  Les kinases dépendantes des cyclines sont présentes à des niveaux constants tout au long du cycle cellulaire, mais ne sont actives qu’en présence de cyclines. Une fois liées à une cycline, elles agissent pour phosphoryler de nombreuses protéines cibles sur des résidus d’acides aminés de type sérine ou thréonine. Ce groupe phosphate agit pour inhiber ou activer la protéine cible, fonctionnant pour faire avancer le cycle cellulaire.

  Il a été démontré qu’il existe 12 gènes CDK différents, mais seulement 5 sont utilisés pour contrôler le cycle cellulaire. Ce sont les CDK-1, CDK-2, CDK-3, CDK-4 et CDK-6. Chacun interagit avec une cycline différente à une phase différente, en stimulant diverses protéines cibles et en veillant à ce que les étapes vitales de chaque phase soient réalisées avant que la cellule ne passe à la phase suivante.

  Les kinases dépendantes de la cycline dans le cycle cellulaire

  Initialement, un stimulus mitogène entraîne la régulation à la hausse de l’expression du gène de la cycline D, qui se lie à la CDK4. La protéine du rétinoblastome (Rb) fonctionne habituellement pour inhiber le facteur de transcription E2F, cependant, lorsque la cycline-D-CDK4 phosphoryle la protéine Rb, celle-ci renonce à l’inhibition d’E2F et entraîne la production de gènes nécessaires à l’entrée dans la phase S.

  Ces gènes comprennent la cycline E, qui se lie à CDK4, entraînant le cycle cellulaire dans la phase S. La cycline A est également produite, qui se lie à CDK2 et stimule la réplication de l’ADN. Enfin, la cycline B se lie à la CDK-1 pour faire avancer le cycle en phase M, stimulant ainsi la mitose.

  Découverte des kinases dépendantes des cyclines

  Les premiers travaux des années 1980 sur les CDK ont été réalisés à l’aide de tests génétiques et biochimiques chez la levure, qui ont révélé que les CDK agissent pour contrôler la progression du cycle cellulaire. Ils ont également montré qu’elles n’étaient actives qu’en présence de cyclines.

  CDC28 a été identifiée dans Saccharomyces cerevisiae, qui se liait aux cyclines et conduisait la cellule à travers les différentes transitions du cycle cellulaire. Contrairement aux cellules de mammifères, ces cellules de levure ne possédaient qu’une seule CDK qui interagissait avec diverses cyclines.

  Contrôle des kinases dépendantes de la cycline

  Sur signaux externes, des inhibiteurs de CDK peuvent être utilisés pour bloquer l’activité kinase de la CDK, empêchant ainsi la progression du cycle cellulaire. Il s’agit notamment de la famille INK4 et de la famille CIP/KIP. En plus des niveaux de cycline, cela fournit un moyen supplémentaire de contrôler l’activité des CDK.

  Les CDK et le cancer

  Le contrôle des CDK est extrêmement important. Si le contrôle étroit du système CDK-cycline se rompt, alors les cellules peuvent proliférer de manière incontrôlée. Il a été démontré que des mutations de la CDK4 sont impliquées dans plusieurs types de cancer. La surexpression de la CDK6 a également été impliquée dans les lymphomes, les mélanomes et les leucémies. Des mutations dans les inhibiteurs ont également été montrées comme étant impliquées dans les cancers, car la perte de contrôle des CDK entraîne une perte de prolifération cellulaire.

  Puisque les CDKS font avancer le cycle cellulaire, les inhibiteurs de CDK ont été suggérés comme un traitement possible du cancer. De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours et visent à tester le succès de l’utilisation de ces inhibiteurs pour empêcher la réplication cellulaire dans les cellules cancéreuses. Cependant, étant donné que les CDK sont nécessaires au pilotage du cycle cellulaire dans les tissus non cancéreux, ces médicaments doivent être conçus pour être sélectifs des seules cellules cancéreuses.

  • https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb4184
  • http://www.sinobiological.com/Cyclin-Dependent-Kinase-CDK-a-1303.html
  • https://www.tocris.com/pharmacology/cyclin-dependent-protein-kinases

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  • http://www.plantphysiol.org/content/138/4/2323
  • https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators

  Lectures complémentaires

  • Tout le contenu des kinases dépendantes des cyclines

  .dependent Kinase Content

• Qu’est-ce que CDK9 ?
• La CDK9 et le cancer

Écrit par

Hannah Simmons

Hannah est une rédactrice en médecine et sciences de la vie, titulaire d’une maîtrise en sciences (M.Sc.) de l’Université de Lancaster, au Royaume-Uni. Avant de devenir rédactrice, Hannah a axé ses recherches sur la découverte de biomarqueurs pour les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Elle a également travaillé à l’élucidation des voies biologiques impliquées dans ces maladies. En dehors de son travail, Hannah aime nager, promener son chien et parcourir le monde.

Citations

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