Déficience en protéine C
La protéine C est une glycoprotéine plasmatique vitamine K-dépendante synthétisée dans le foie sous la forme d’une molécule à chaîne unique (Mr, 62 kDa).334 Cependant, la plupart des protéines C plasmatiques sont des molécules à deux chaînes (chaîne légère et chaîne lourde) résultant d’un clivage à Arg157-Thr158 avant la sécrétion. La concentration plasmatique de la protéine C (65 nmol/L) est environ 100 fois inférieure à celle de l’antithrombine (2,5 µmol/L). La demi-vie plasmatique de la protéine C est de 6 à 7 heures.
La protéine C est le précurseur zymogène de la protéine C activée par la sérine protéase. La protéine C est clivée à Arg169-Leu170 par le complexe thrombine-thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales (facilité par le récepteur endothélial de la protéine C) pour former la protéine C activée. La protéine C activée (avec le phospholipide, le calcium et son cofacteur, la protéine S, et le facteur V) agit comme un puissant anticoagulant par clivage et inactivation du facteur VIIIa et du facteur Va,349 et réduit ainsi le taux de génération de thrombine d’un facteur 1015. La chaîne légère N-terminale de la protéine C (155 acides aminés ; Mr, 21 kDa) fonctionne dans la liaison au calcium et aux phospholipides, l’activation de la protéine C et l’interaction avec la protéine S, et contient le domaine riche en acide γ-carboxyglutamique (Gla) et deux domaines semblables au facteur de croissance épidermique. La chaîne lourde C-terminale (carboxy terminale) (250 acides aminés ; Mr, 41 kDa) contient le domaine catalytique de la sérine protéase. La protéine C activée est inhibée par l’inhibiteur d’α1-protéinase (inhibiteur 1 de la protéine C) et l’α2-macroglobuline.
Le gène de la protéine C (PROC) est situé sur le bras long du chromosome 2 (2q13-q14) et contient neuf exons couvrant 11 kb. Le déficit congénital en protéine C est hérité comme un trouble autosomique dominant mais avec une pénétrance variable ; plus de 160 mutations uniques réparties dans le gène PROC ont été identifiées. La prévalence estimée du déficit en protéine C varie de 200 à 400 pour 100 000 (voir le tableau 14-3).350,351 Le déficit congénital en protéine C est classé en deux types. Le déficit de type I consiste en une réduction concordante de l’activité de la protéine C et du niveau de l’antigène, et représente environ 75 % de tous les cas congénitaux de déficit en protéine C. Environ 60 % des mutations du déficit de type I sont des mutations faux-sens qui entraînent probablement une diminution de la synthèse des protéines ou une dégradation intracellulaire des protéines. Cependant, la déficience de type I est également causée par des mutations du promoteur et de la région 5′ non traduite qui perturbent la liaison des facteurs de transcription, ainsi que par des mutations de la jonction d’épissage et de petites insertions-délétions qui provoquent des codons stop prématurés. Les déficiences de type II sont dues à des mutations faux-sens qui entraînent la synthèse d’une protéine C dysfonctionnelle ; l’activité fonctionnelle de la protéine C plasmatique est réduite, alors que les taux d’antigène de la protéine C sont normaux. Les exemples incluent une mutation au sein du site actif catalytique, du domaine Gla et du site de clivage du propeptide.
Les tests de protéine C fonctionnelle peuvent être basés sur le caillot ou amidolytiques ; tous deux utilisent l’activateur de la protéine C Protac provenant du venin du serpent cuivré du sud (Agkistrodon contortrix contortrix) pour activer la protéine C du patient. Les tests basés sur la coagulation peuvent être basés sur le TCA modifié ou le temps de prothrombine (TP) et déterminent le niveau de protéine C (activée) du patient en mesurant la prolongation du temps de coagulation. En revanche, les tests amidolytiques déterminent le taux de protéine C (activée) du patient en mesurant la couleur d’un groupe rapporteur (p-nitroaniline) libéré par le clivage d’un substrat peptidique synthétique (chromogène). Les tests d’activité de la protéine C basés sur le caillot ont le potentiel de détecter les anomalies causées par une mutation dans plusieurs domaines différents de la protéine C ainsi que dans le facteur VIII et le facteur V, alors que les tests amidolytiques ne détectent que les mutations dans le site actif catalytique.352 Cependant, les substances interférentes qui prolongent le temps de coagulation de base (par ex, l’héparine, les inhibiteurs directs de la thrombine, l’anticoagulant lupique, l’urémie353) peuvent empêcher l’interprétation des tests basés sur la coagulation, et des taux élevés de facteur VIII (comme cela se produit lors d’une réaction de phase aiguë) peuvent entraîner une sous-estimation de l’activité de la protéine C lorsqu’elle est mesurée à l’aide de tests basés sur le TCA. Enfin, la plupart des tests basés sur la coagulation nécessitent une prédilution du plasma du patient dans du plasma déficient en protéine C afin de corriger une éventuelle déficience en protéine S. Ni les tests basés sur la coagulation ni les tests amidolytiques ne mesurent tous les aspects fonctionnels de la protéine C, tels que la capacité de la protéine C à interagir avec la thrombine, la thrombomoduline, le phospholipide ou le récepteur de la protéine C des cellules endothéliales. Par conséquent, bien que les tests à base de caillots puissent avoir la plus grande sensibilité pour le dépistage des patients présentant un déficit héréditaire en protéine C,348 la plupart des laboratoires utilisent un test amidolytique car les résultats sont plus reproductibles et moins sensibles aux substances interférentes.354 Dans de rares cas, cependant, certains déficits en protéine C de type II peuvent présenter une activité fonctionnelle amidolytique et des niveaux d’antigène normaux mais une activité fonctionnelle à base de caillots anormale, et seront donc manqués par les tests amidolytiques.355 Les niveaux d’antigène de la protéine C sont déterminés par ELISA, qui n’est généralement effectué que si l’activité de la protéine C est réduite.
Le niveau plasmatique normal de la protéine C chez l’adulte varie entre environ 70 % et 140 % du plasma normal, mais chaque laboratoire doit déterminer sa propre plage de référence spécifique au laboratoire. Les niveaux d’antigène de la protéine C chez les patients présentant une déficience hétérozygote se chevauchent avec ceux de la population normale, ce qui rend difficile la définition du diagnostic chez certains patients. En général, des taux d’antigène de 60 à 70 % représentent des valeurs limites et justifient la répétition des tests. Les taux d’antigène de la protéine C peuvent également varier en fonction de l’âge. Les taux de protéine C chez les nouveau-nés représentent 20 à 40 % des taux normaux chez l’adulte,356 et les prématurés ont des taux encore plus faibles.357 Les nouveau-nés présentant une thrombose périnatale importante peuvent avoir des taux suggérant une déficience homozygote.358 Chez les adultes, les taux de protéine C augmentent généralement de 4 % par décennie.351 Les taux chez l’adulte sont indépendants du sexe mais peuvent être plus élevés chez les femmes ménopausées. Une réduction acquise du taux de protéine C se produit en raison d’une diminution de la synthèse ou d’une modification post-traductionnelle (p. ex. maladie du foie, carence en vitamine K, traitement à la warfarine) ou d’une augmentation du renouvellement (p. ex, thrombose aiguë, ICF/DIC, sepsis, altération de la fonction rénale, état postopératoire, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, échange plasmatique, cancer du sein, hémorragie massive).278 Une forme particulièrement sévère de déficience acquise en protéine C a été signalée en association avec un purpura fulminans et une ICF/DIC chez des personnes atteintes d’infections aiguës à méningocoques.8,359 Contrairement à l’antithrombine, les concentrations antigéniques des protéines plasmatiques dépendantes de la vitamine K, y compris la protéine C, sont souvent augmentées chez les personnes atteintes du syndrome néphrotique.360 Chez les patients présentant de faibles taux de protéine C, cette observation doit être confirmée sur un échantillon ultérieur après exclusion des causes acquises. Les études familiales peuvent également être utiles pour confirmer un diagnostic de déficit congénital en protéine C. Le traitement par la warfarine réduit les mesures fonctionnelles et, dans une moindre mesure, les mesures antigéniques de la protéine C, ce qui complique le diagnostic du déficit.355 Chez les patients dont l’état d’anticoagulation est stable sous traitement par la warfarine, on peut suspecter un déficit congénital en protéine C lorsque l’activité de la protéine C est réduite de façon discordante par rapport à l’activité du facteur VII, un zymogène dépendant de la vitamine K dont la demi-vie plasmatique est similaire.361 Cependant, un diagnostic définitif nécessite des mesures répétées après l’arrêt du traitement par la warfarine pendant au moins une semaine, et de préférence plus longtemps. S’il n’est pas possible d’arrêter la warfarine en raison de la gravité de la diathèse thrombotique, l’étude peut être effectuée pendant que le patient reçoit un traitement à l’héparine, qui ne modifie pas les taux de protéine C plasmatique. De plus, des études familiales peuvent être utiles. L’incidence et le risque relatif d’une première thromboembolie veineuse au cours de la vie (incident) et d’une thromboembolie veineuse récurrente sont présentés dans le tableau 14-3.
.