Médicaments et récepteurs

Abstract

Il existe quatre cibles protéiques principales avec lesquelles les médicaments peuvent interagir : les enzymes (par exemple la néostigmine et l’acétyl cholinestérase), les transporteurs membranaires (par exemple les antidépresseurs tricycliques et la captation des catécholamines-1), les canaux ioniques (par exemple la nimodipine et les canaux Ca2+ voltage-gated) et les récepteurs. Cet article s’intéresse au récepteur et décrit la dynamique de l’interaction médicament-récepteur, les agonistes, les antagonistes, les agonistes partiels et les agonistes inverses, l’efficacité et la puissance. Les définitions clés figurent dans le tableau 1.

Récepteurs

Un récepteur peut être défini de manière large comme  » une molécule qui reconnaît spécifiquement une seconde petite molécule dont la liaison entraîne la régulation d’un processus cellulaire… à l’état non lié, un récepteur est fonctionnellement silencieux « . Cette définition indique qu’un récepteur se lie spécifiquement à un ligand particulier (par exemple, la bombésine se lie aux récepteurs de la bombésine et non aux récepteurs vanilloïdes), mais en réalité, la sélectivité est une définition plus précise car, dans certains cas, des concentrations élevées de ligands se lient à plusieurs types de récepteurs. La mise en garde selon laquelle, à l’état non lié, un récepteur est silencieux reste vraie dans la plupart des cas (en particulier ceux rencontrés avec les médicaments-récepteurs actuels cliniquement utiles), mais une exception peut être utilisée pour expliquer l’agonisme inverse.

Les récepteurs peuvent être subdivisés en quatre classes principales : les canaux ioniques à libération par ligand, les récepteurs couplés à la tyrosine kinase, les stéroïdes intracellulaires et les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Les caractéristiques de base de ces récepteurs ainsi que certains médicaments qui interagissent avec chaque type sont présentés dans le tableau 2.

Interaction médicament-récepteur

Comme indiqué ci-dessus, l’interaction médicament-récepteur peut généralement être définie comme spécifique, liée à la dose et saturable. Ces caractéristiques d’un médicament au niveau d’un récepteur sont décrites par KD et ED50 et peuvent être obtenues à partir de la liaison du ligand et des courbes dose-réponse.

La constante de dissociation à l’équilibre KD

La constante de dissociation à l’équilibre KD est vaguement définie comme la concentration d’un radioligand qui occupe la moitié d’une population particulière de récepteurs. La concentration utilisée ici est la concentration in vitro ; cliniquement, la masse (dose) de médicament administrée à un patient est plus couramment utilisée (voir ci-dessous). Le KD est déterminé expérimentalement et constitue une mesure de l’affinité d’un médicament pour un récepteur. Plus simplement, il s’agit de la force de l’interaction ligand-récepteur. Pour déterminer le KD, une masse fixe de membranes (avec récepteur) est incubée avec des concentrations croissantes d’un radioligand jusqu’à saturation. À la saturation, on détermine la Bmax (nombre maximal de récepteurs) et la moitié de cette valeur est utilisée pour déterminer la KD (figure 1). Une liaison à forte affinité se produit à de faibles concentrations de médicament ; inversement, une liaison à faible affinité se produit à une concentration élevée de médicament. Si un ligand présente une affinité, cela ne signifie pas nécessairement qu’il produira une réponse. Par exemple, un antagoniste qui présente une forte affinité ne produit pas de réponse en soi.

Agonistes et ED50

Un agoniste est un médicament qui se lie à un récepteur et produit une réponse fonctionnelle. Les exemples incluent la morphine (récepteur μ-opioïde) et la clonidine (α2-adrénocepteur). La capacité à produire une réponse est appelée efficacité (ou activité intrinsèque) ; elle varie selon le type de réponse mesurée. Dans cet article, nous considérerons autant que possible la réponse de l’animal entier. La gamme de doses sur laquelle une réponse est produite est appelée puissance. La puissance d’un agoniste particulier peut être définie à partir de la courbe dose-réponse (figure 2) comme la dose de médicament qui produit 50% de la réponse maximale (ED50) ; la réponse maximale elle-même est une mesure grossière de l’efficacité.

Il est important de se rappeler que la puissance et l’efficacité sont des concepts différents et ne peuvent être interchangés. Si un agoniste a une efficacité élevée, cela ne signifie pas nécessairement qu’il affichera une puissance élevée et vice versa. Un agoniste qui produit la réponse maximale possible dans ce système est appelé un agoniste complet et tout ce qui produit une réponse plus faible est un agoniste partiel. Ces principes sont illustrés dans la figure 2. L’agoniste complet est représenté par des carrés fermés. Dans cet exemple, l’efficacité est de 100% et la puissance (ED50) est de 300 ng . Dans les cercles remplis se trouve un agoniste partiel équipotent (même ED50) de moindre efficacité (réponse maximale ∼40%). En revanche, dans les cercles ouverts est représenté un agoniste partiel de faible efficacité et de forte puissance (ED50 = 10 ng). Encore une fois, notez que dans cet exemple, la puissance et l’efficacité ne sont pas interchangeables.

Comment la puissance et l’efficacité sont-elles liées à l’affinité ? Comme indiqué précédemment, ce n’est pas parce qu’un ligand a une affinité qu’il aura nécessairement une efficacité ; par exemple, un antagoniste simple aura une affinité mais une efficacité de zéro. Il est clair que pour un agoniste, la capacité à se lier à un récepteur déterminera la capacité à produire une réponse et, dans une certaine mesure, l’ampleur de cette réponse. Cependant, ces deux éléments sont rarement liés de manière linéaire et dépendent de la réponse mesurée. Par conséquent, aucune définition précise ne peut être donnée. Une caractéristique supplémentaire et importante des agonistes partiels est qu’ils peuvent inverser les effets des agonistes complets. Par exemple, un patient hypothétique à qui l’on donnerait de la buprénorphine (agoniste partiel μ) aurait besoin de doses plus élevées de morphine pour produire le même degré d’analgésie que la morphine seule (c’est-à-dire que la buprénorphine antagonise les effets de la morphine au niveau du récepteur μ). Cependant, lorsque les effets de la buprénorphine s’atténuent, l’analgésie et la dépression respiratoire induites par la morphine deviendront plus évidentes.

Relation entre l’occupation des récepteurs et les réserves réponse-récepteur

Si une simple courbe d’occupation des récepteurs pour un agoniste complet est tracée sur les mêmes axes qu’une courbe dose-réponse, la réponse fonctionnelle se trouve souvent à gauche de la courbe d’occupation. Cela implique qu’une faible occupation des récepteurs permet d’obtenir une réponse complète. Il arrive souvent qu’une occupation de 5 à 10 % seulement soit nécessaire pour produire une réponse complète, ce qui indique que ∼90 % des récepteurs ne sont pas nécessaires pour susciter une réponse maximale et constituent donc la réserve de récepteurs. Pour un agoniste partiel, il faut se rappeler que la réponse maximale est réduite par rapport à l’agoniste complet, de sorte que même avec une occupation de 100 %, une réponse complète (semblable à celle de l’agoniste complet) ne peut être produite. Les récepteurs de réserve ne sont pas mis en commun ou cachés ; ils sont simplement excédentaires par rapport aux besoins.

Antagonistes

Les antagonistes neutres bloquent l’effet d’un agoniste. Il existe deux types d’antagonisme : compétitif (réversible, surmontable) et non compétitif (irréversible, insurmontable). Par exemple, la naloxone est un antagoniste compétitif sur tous les récepteurs opioïdes et la kétamine est un antagoniste non compétitif sur le récepteur NMDA-glutamate.

L’action d’un antagoniste compétitif peut être surmontée en augmentant la dose de l’agoniste (c’est-à-dire que le blocage est surmontable). L’agoniste et l’antagoniste se fixent tous deux sur le même site du récepteur. L’effet que cela a sur la courbe dose-réponse d’un agoniste est de la déplacer vers la droite. Comme la réponse est surmontable, la réponse maximale reste inchangée (Fig. 3). Le degré de déplacement vers la droite est lié à l’affinité de l’antagoniste et à la dose utilisée. Plus la dose est élevée, plus il faut d’agoniste pour surmonter la réponse. Plus l’affinité de l’antagoniste est élevée, plus le déplacement est important (rappelez-vous que l’affinité est la force de l’interaction antagoniste-récepteur et qu’une plus grande quantité d’agoniste est nécessaire pour interrompre cette interaction). A l’inverse, si le degré de décalage est connu, alors l’affinité de l’antagoniste peut être estimée.

Les actions d’un antagoniste non compétitif ne peuvent être surmontées en augmentant la dose d’agoniste (figure 3). Cela est dû au fait que les sites de liaison de l’agoniste et de l’antagoniste sont différents ; par conséquent, l’agoniste ne déplacera pas la molécule antagoniste (par exemple, la kétamine se fixe dans le pore du canal du récepteur NMDA mais l’agoniste, le glutamate, se fixe à la surface extracellulaire du récepteur). Graphiquement, les actions d’un antagoniste irréversible sont les mêmes que celles d’un antagoniste non compétitif mais l’explication est différente ; pour l’antagoniste irréversible, le site de liaison peut être le même que l’agoniste mais comme il est irréversible (souvent lié chimiquement), il ne peut pas être déplacé et donc ne peut pas être vaincu.

Agonistes-antagonistes mixtes

Lorsqu’il existe des sous-types de récepteurs, il est possible qu’un seul ligand ait des propriétés agonistes et antagonistes (c’est-à-dire une pharmacologie mixte). Certaines des meilleures illustrations de ce phénomène se produisent dans les récepteurs opioïdes, dont il existe trois sous-types classiques : μ, δ et κ. Par exemple, la pentazocine est un antagoniste des récepteurs opioïdes μ et un agoniste des récepteurs δ/κ.

Agonistes inversés

Dans la définition des récepteurs ci-dessus, il a été indiqué que  » dans l’état non lié, un récepteur est fonctionnellement silencieux  » et cela est vrai dans la plupart des cas. Cependant, certains systèmes de récepteurs présentent une activité constitutive, soit expérimentalement en raison d’une surexpression, soit en raison d’une mutation. Ces récepteurs sont actifs en l’absence d’agoniste. Un agoniste inverse inhiberait cette activité constitutive et, en tant que tel, on dit qu’il présente une efficacité négative. La figure 4 illustre ce principe en montrant un agoniste classique, un antagoniste compétitif et un agoniste inverse. Les actions de l’agoniste et de l’agoniste inverse peuvent être inversées par un antagoniste compétitif comme décrit ci-dessus. La signification clinique de l’agonisme inverse reste à explorer mais l’agonisme inverse a été rapporté pour plusieurs systèmes dont les récepteurs des benzodiazépines et des cannabinoïdes.

Références clés